“我們也在尋找防止這些鄰近神經(jīng)元死亡的方法，”論文通訊作者Elias Aizenman教授說，“如果能做到這一點，患者康復(fù)將得到改善，我們也許能夠更好地幫助那些不能及時趕到醫(yī)院進(jìn)行早期干預(yù)的中風(fēng)患者?！?/span>
在先前發(fā)表的研究中，Aizenman的研究小組證明，細(xì)胞膜上的Kv2.1鉀通道和蛋白質(zhì)syntaxin之間的相互作用會促使鉀離子從神經(jīng)元中泄漏出來，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。他們發(fā)現(xiàn)使用一種叫做TAT-C1aB的實驗性化合物可以通過干擾syntaxin和Kv2.1的相互作用來防止細(xì)胞死亡。
在這項新研究中，研究人員在神經(jīng)元細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了兩種類型的Kv2.1通道。一種通道通常參與調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性，而另一種通道允許額外新的Kv2.1通道進(jìn)入細(xì)胞膜，促進(jìn)鉀的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。
了解這些知識后，研究人員創(chuàng)造了一種新的可注射血腦屏障滲透性神經(jīng)保護(hù)治療肽TAT-DP-2，它能破壞這些新進(jìn)入細(xì)胞膜的通道，使鉀離子保留在細(xì)胞內(nèi)，阻斷細(xì)胞死亡的生化通路。
TAT-DP-2破壞神經(jīng)元表面的鉀通道簇（圖片來源：Science Advances）
接下來，研究人員首先在體外測試了TAT-DP-2對皮層神經(jīng)元的保護(hù)作用。TBOA處理皮層神經(jīng)元被用來模擬腦卒中后缺血半暗帶中存在的興奮性毒性環(huán)境。TBOA是一種谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，通過長期的N-甲基-D-天門冬胺酸（NMDA）受體刺激產(chǎn)生緩慢的興奮性毒性損傷。這會誘導(dǎo)顯著的Kv2.1介導(dǎo)的鉀電流激增，導(dǎo)致遲發(fā)性凋亡細(xì)胞死亡。實驗結(jié)果顯示，TAT-DP-2顯著減輕了TBOA誘導(dǎo)的毒性。
在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員繼續(xù)評估了TATDP-2在缺血再灌注損傷的體內(nèi)模型中的潛在神經(jīng)保護(hù)作用。實驗表明，注射TAT-DP-2的腦卒中模型小鼠腦損傷面積更小，其長期神經(jīng)功能也優(yōu)于未經(jīng)治療的小鼠。
TAT-DP-2通過阻斷腦卒中后神經(jīng)元鉀流失保護(hù)腦組織。（圖片來源：Science Advances）
值得注意的是，促凋亡的Kv2.1通道與調(diào)節(jié)正常腦組織中神經(jīng)元興奮性和放電率的生理活性Kv2.1通道不同，前者是以延遲的方式新插入神經(jīng)元細(xì)胞膜以響應(yīng)損傷。而只有誘導(dǎo)損傷的促凋亡Kv2.1通道插入被選擇性地阻斷，生理活性Kv2.1通道則不受影響。因此，這種策略理論上消除了在神經(jīng)保護(hù)的情況下，廣譜鉀通道阻斷對正常神經(jīng)元興奮性的不利影響。
總結(jié)來說，該研究揭示了新的血腦屏障滲透性神經(jīng)保護(hù)治療肽TAT-DP-2能在體內(nèi)外實驗中提供強(qiáng)有力的神經(jīng)保護(hù)，證明Kv2.1鉀通道是再灌注期和再灌注后神經(jīng)保護(hù)的一個有吸引力的治療靶點。
相關(guān)論文：
Anthony J. Schulien et al. Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotection against ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels. Science Advances (2020).
參考資料：
New Drug Reduces Stroke Damage in Mice（來源：匹茲堡大學(xué)官網(wǎng)）
