不少肺癌患友在選擇免疫治療方面犯了難——
“年紀(jì)有點(diǎn)大，免疫治療會(huì)不會(huì)容易引起進(jìn)展??？”
“我標(biāo)記物表達(dá)陰性啊，會(huì)不會(huì)不僅沒(méi)效果，還引起進(jìn)展呢？”
“我有EGFR突變，現(xiàn)在耐藥了想用一下PD-1抑制劑，可是有人跟我說(shuō)會(huì)引起超進(jìn)展?！?br />
……
免疫治療引起“超進(jìn)展”讓大家的抗癌信心坐上了“過(guò)山車(chē)”。
那么，什么是免疫治療超進(jìn)展呢？
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是當(dāng)我們使用PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行免疫治療時(shí)，由于一些原因，患者的腫瘤不僅沒(méi)有縮小，反而在短時(shí)間內(nèi)迅速增大的現(xiàn)象。由于“超進(jìn)展”的存在，很多患者失去了更多的治療機(jī)會(huì)，生存曲線直線下降。
彼之“蜜糖”，我之“毒藥”。本來(lái)是抗腫瘤的一劑良藥，如今怎么突然威脅到了生存呢？這種“超進(jìn)展”的發(fā)生率究竟有多高呢？有沒(méi)有什么辦法可以提前預(yù)測(cè)“超進(jìn)展”的發(fā)生？
近來(lái)，韓國(guó)延世大學(xué)的腫瘤中心金惠潤(rùn)教授（Prof. Hye Ryun Kim）試圖解答這個(gè)問(wèn)題，她的文章發(fā)表在近來(lái)的《腫瘤學(xué)年鑒》上。
金惠潤(rùn)教授的資料
原來(lái)，免疫治療引發(fā)“超進(jìn)展”這件事，尚無(wú)定論，人們對(duì)“超進(jìn)展”的定義也是五花八門(mén)。
比較常用的方法是，免疫治療的失敗時(shí)間（TTF），當(dāng)TTF＜1~3月時(shí)，就被定義為“超進(jìn)展”。然而這種方法非常的模糊。常常與進(jìn)展期腫瘤的自然病程相混淆，也就意味著，不恰當(dāng)?shù)陌岩话氵M(jìn)展（PD）情況歸結(jié)到了免疫治療“超進(jìn)展”。
為了理清這些問(wèn)題，金教授對(duì)263例患者進(jìn)行了系統(tǒng)研究，屬于在亞洲研究領(lǐng)域排名第二的“大樣本”研究。
研究使用了原發(fā)病灶長(zhǎng)直徑和體積的變化情況來(lái)綜合定義“超進(jìn)展”。只有在病灶增加兩倍以上才認(rèn)為患者出現(xiàn)了“超進(jìn)展”。
這種方法得到的生存曲線將“超進(jìn)展”與“一般進(jìn)展”顯著區(qū)分開(kāi)來(lái)：
↑ 不同治療效果的生存曲線沒(méi)有交叉
部分緩解（PR）和病情穩(wěn)定（SD）的總生存期（OS）比較好，一般進(jìn)展（PD）較差，超進(jìn)展（HPD）差
可以看到，一般進(jìn)展的患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是48天，而因免疫治療“超進(jìn)展”的患者只有19天，后者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是前者的近5倍。
更嚴(yán)重的是，一般進(jìn)展的患者近七成有機(jī)會(huì)使用別的抗癌治療方式，超進(jìn)展患者則出現(xiàn)了“神反轉(zhuǎn)”——70%失去進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)！
隨著研究推進(jìn)，金教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了許多與既往研究不太相同的地方。
首先，研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡與超進(jìn)展有任何關(guān)系。
之前沒(méi)有認(rèn)真區(qū)分“一般進(jìn)展”的報(bào)道則認(rèn)為高齡(>65歲)與HPD有關(guān)。
患友們或許不必因?yàn)槟昙o(jì)大而放棄使用免疫治療。
第二，超進(jìn)展是否會(huì)引起更多器官的轉(zhuǎn)移呢？
答案也是否定的，研究發(fā)現(xiàn)，一般進(jìn)展患者的器官轉(zhuǎn)移數(shù)與超進(jìn)展差不多?；加褌兯坪醪辉摓椤皶?huì)不會(huì)引起更多器官轉(zhuǎn)移”而憂心。
第三，是不是有EGFR突變的患者更容易出現(xiàn)超進(jìn)展呢？
金教授的研究與之前的發(fā)現(xiàn)相反，致癌EGFR突變與超進(jìn)展無(wú)關(guān)。或許因?yàn)槭褂眠^(guò)靶向藥而擔(dān)憂超進(jìn)展也是沒(méi)必要的。
第四，治療前腫瘤比較大，會(huì)不會(huì)引起超進(jìn)展？
研究發(fā)現(xiàn)，初始的腫瘤負(fù)荷與超進(jìn)展也沒(méi)有顯著關(guān)系。而且，超進(jìn)展與TMB（腫瘤突變負(fù)荷）這一用于免疫治療預(yù)測(cè)的指標(biāo)也沒(méi)有相關(guān)性。
如果你初始治療時(shí)存在TMB升高，你應(yīng)該慶幸免疫治療的效果會(huì)更高，而不必?fù)?dān)心發(fā)生超進(jìn)展。
當(dāng)我們知道了“超進(jìn)展”與“一般進(jìn)展”的這種區(qū)別后，研究人員就可以像偵探一樣去認(rèn)真追蹤，這個(gè)“超進(jìn)展”究竟有什么不同之處，一旦我們發(fā)現(xiàn)了“超進(jìn)展”的“小尾巴”，就可以不費(fèi)吹灰之力，提前“揪”住它！
“超進(jìn)展”獨(dú)有的兩項(xiàng)生物學(xué)特征被研究團(tuán)隊(duì)揪了出來(lái)。通過(guò)分析超進(jìn)展期患者的外周血CD8+ T淋巴細(xì)胞，人們很快發(fā)現(xiàn)：
超進(jìn)展患者的效應(yīng)記憶T細(xì)胞的水平比較低，這種細(xì)胞的分子亞型是 CCR7- CD45RA-；
超進(jìn)展患者的衰竭型T細(xì)胞的水平比較高，這種細(xì)胞的分子亞型是TIGIT+。
抓住了這兩個(gè)“小辮子”，就可以成功預(yù)測(cè)超進(jìn)展相關(guān)的生存威脅了。
分別對(duì)這兩類(lèi)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行的生存分析研究特別能說(shuō)明問(wèn)題（以下兩圖）
↑ 效應(yīng)記憶T細(xì)胞（CCR7- CD45RA-）高表達(dá)的生存曲線（藍(lán)色）明顯要優(yōu)于低表達(dá)者
↑ 衰竭型T細(xì)胞（TIGIT+）低表達(dá)的生存曲線（藍(lán)色）明顯優(yōu)于高表達(dá)者
總結(jié)一下，如果你的外周血中效應(yīng)記憶T細(xì)胞（CCR7- CD45RA-）表達(dá)較低，同時(shí)衰竭型T細(xì)胞（TIGIT+）高表達(dá)，那么你在使用PD-(L)1抑制劑時(shí)要特別的慎重，因?yàn)橛休^大幾率會(huì)引“火”上身。這個(gè)“火”就是令人討厭的“超進(jìn)展”。
面對(duì)風(fēng)頭日盛的“免疫治療”方法，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其超進(jìn)展的比例可達(dá)9.2%~29.4%。金教授他們報(bào)道的是18.9%。
超進(jìn)展并不少見(jiàn)，臨床治療要防范。
在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，或許任何靠單一治療“神藥”康復(fù)的想法都將成為一種“理想主義”。
治療前的評(píng)估、治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)都是必不可少的哦。
