胰腺癌的精準治療，這些研究進展值得收藏了解?。ㄒ唬?/strong>
胰腺癌惡性程度高，早期診斷困難，療效差，病死率高，是全世界第3大癌癥死亡原因。近年來，受益于聯合化療和新輔助治療進展，胰腺癌病人預后得到改善，但胰腺癌精準醫(yī)學應用與其他腫瘤比較進展緩慢。綜合國內外前沿研究，深入闡述胰腺癌基于單基因和組學分子分型、微創(chuàng)液體活組織病理學檢查監(jiān)測胰腺癌進展并指導治療、胰腺癌靶向和免疫治療等胰腺癌精準醫(yī)學的新進展與挑戰(zhàn)，以期推進胰腺癌精準醫(yī)學發(fā)展。
胰腺癌是全世界第3大癌癥死亡原因。有文獻報道預計2030年胰腺癌將成為第2大常見癌癥死亡原因。據全世界腫瘤流行病學統(tǒng)計數據，2018年全世界胰腺癌新發(fā)病例為458 918例，死亡病例為432 242例，分別占新發(fā)癌癥病例的2.5%和死亡病例的4.5%。由于胰腺癌早期癥狀不典型且侵襲力強，大多數胰腺癌病人診斷時已處于局部晚期或發(fā)生遠處轉移，僅有約20%的病人在診斷時具備行根治術條件。
雖然FOLFIRINOX、吉西他濱聯合Alb結合型紫杉醇等化療方案使胰腺癌的綜合治療效果獲得突破，但由于胰腺癌自身的異質性，病人獲益仍然有限。因此，如何實現胰腺癌的精準診斷與治療，是目前臨床和基礎研究共同的熱點與難點問題。筆者綜合國內外前沿研究，深入闡述胰腺癌基于單基因和組學分子分型、微創(chuàng)液體活組織病理學檢查監(jiān)測胰腺癌進展并指導治療、胰腺癌靶向和免疫治療等胰腺癌精準醫(yī)學的新進展與挑戰(zhàn)，以期推進胰腺癌精準醫(yī)學發(fā)展。
一、胰腺癌分子分型及其臨床應用
近10年來，基因測序技術（特別是新一代測序技術）揭示了胰腺癌分子水平的異質性，在一定程度上解釋了不同個體間胰腺癌臨床療效差異顯著的原因。目前研究者通過不同研究方法建立多種胰腺癌分子分型，大致可分為兩類：（1）基于胚系（來源于精子或卵子的生殖細胞）易感基因突變的胰腺癌分型。（2）基于體細胞癌基因改變的胰腺癌分型。
（一）胰腺癌單基因分子分型
有前瞻性流行病學研究結果顯示：在家族性胰腺癌群體中，個體患胰腺癌的風險與家族中患癌人數密切相關，3%~8%胰腺癌病人的易感基因有致病性胚系突變，該比例在有家族史的病人中更高。胰腺癌遺傳易感基因以BRCA2和ATM常見，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11。BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM等是同源重組修復通路的關鍵基因，通過修復雙鏈DNA斷裂維持基因組完整性，同源重組修復通路基因突變引起同源重組修復功能異常（homologous recombination repair deficiency，HRRD），導致基因組不穩(wěn)定。
HRRD胰腺癌病人可通過誘導DNA損傷藥物進行靶向治療。如多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］負責DNA單鏈損傷修復。體內和體外實驗結果均證明存在HRRD的腫瘤細胞對鉑類藥物或PARP抑制劑更敏感。對于HRRD腫瘤，PARP抑制劑可使兩種DNA損傷修復途徑均出現障礙，促進腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮強效抗腫瘤作用，即合成致死效應。Bockorny等分析同源重組修復通路基因胚系和體細胞突變對進展期胰腺癌預后的影響，其研究結果顯示：262例病人中，50例存在胚系或體細胞HRRD，且兩者具有相似的基因組不穩(wěn)定性，在接受鉑類藥物一線治療的病人中，HRRD病人疾病無進展生存率和總體生存率均優(yōu)于非HRRD病人，但在未接受鉑類藥物治療的病人中未發(fā)現類似結果。
具有里程碑意義的POLO研究前期結果顯示：具有胚系BRCA基因突變的轉移性胰腺癌病人接受鉑類藥物一線化療的療效優(yōu)于野生型病人?；赑ARP抑制劑較好的安全性，該研究將針對BRCA基因突變的PARP抑制劑應用于胰腺癌的維持治療，其結果顯示：與安慰劑比較，PARP抑制劑奧拉帕利作為維持治療藥物，可顯著延長晚期胰腺癌病人的疾病無進展生存時間（7.4個月比3.8個月，HR=0.53，P=0.004）。
該研究是一項依據生物標志物針對晚期胰腺癌施行精準治療的大型Ⅲ期臨床研究，具有重要意義。該研究使PARP抑制劑被納入美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）胰腺癌指南，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于胰腺癌維持治療。更重要的是，這是胰腺癌真正邁入精準治療時代的重要標志。
錯配修復缺陷（dMMR）細胞信號通路可識別并修正錯配DNA堿基對。錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）胚系突變、體細胞突變或表觀遺傳改變引起dMMR，導致腫瘤突變負荷升高和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（micro- satellite instability-high，MSI-H）。胰腺癌免疫原性較弱，并不適合免疫治療。然而，dMMR腫瘤由于免疫原性增強，對免疫檢查點抑制劑比較敏感。Le等和Hu等的研究結果顯示：接受派姆單克隆抗體治療的dMMR和（或）MSI-H胰腺癌病人客觀緩解率分別為62%和57%。而Keynote-158Ⅱ期臨床試驗結果顯示：dMMR和（或）MSI-H的胰腺癌病人僅有18%出現客觀緩解。以上研究結果說明仍需額外的生物標志物幫助篩選從免疫檢查點抑制劑獲益的dMMR和（或）MSI-H胰腺癌病人。
，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是胰腺癌常見的體細胞突變基因，90%的病人存在KRAS癌基因功能突變，25%~80%病人存在TP53、CDKN2A和SMAD4抑癌基因功能缺失突變。目前仍缺乏特異性靶向KRAS的有效藥物。而野生型KRAS胰腺癌病人通常存在其他RAS途徑基因改變。其中部分基因突變是現有療法的靶點，如BRAF突變、ERBB2擴增以及NRG1、RET或NTRK基因融合。NTRK基因融合在胰腺癌中發(fā)揮致癌驅動作用。雖然NTRK基因融合只存在于1%的胰腺癌中，但由于小分子酪氨酸激酶抑制劑（如恩曲替尼和拉羅替尼）的出現，這一亞型引起研究者的關注。Pishvaian等的研究結果顯示：3例發(fā)生NTRK或ROS1基因融合的胰腺癌病人對恩曲替尼均有持續(xù)的部分應答。
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