阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療早期乳腺癌，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)34%
2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）于美國(guó)東部時(shí)間2021年6月4~8日召開。本次大會(huì)上，公布了monarchE研究中國(guó)人群的療效和安全性數(shù)據(jù)，阿貝西利在中國(guó)人群中的治療價(jià)值再次凸顯，這一結(jié)果有望改變我國(guó)早期乳腺癌的治療模式。并且，邵志敏教授牽頭的FUTURE-C-PLUS研究結(jié)果入選ASCO口頭報(bào)告，“復(fù)旦分型”為難治性三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療開啟新篇章！為此特邀monarchE研究的中國(guó)leading PI、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的邵志敏教授對(duì)這兩項(xiàng)研究進(jìn)行解讀。
問：大部分激素受體（HR）陽(yáng)性早期乳腺癌經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后不會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但仍有部分患者在10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。能否請(qǐng)您介紹一下HR陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)高危風(fēng)險(xiǎn)因素有哪些？
邵志敏教授：乳腺癌可分為三到四個(gè)不同的亞型，其中l(wèi)uminal型比例較高，在中國(guó)人群中約占60%-65%，在歐美人群中占70%以上。它的主要特點(diǎn)是對(duì)內(nèi)分泌治療有效，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，但晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（與HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌相比）。
臨床上有一些指標(biāo)來判斷患者是否具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個(gè)重要的標(biāo)志，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的luminal型乳腺癌的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。Luminal型中的Basal，也就是雌激素受體陽(yáng)性、孕激素受體陰性的患者對(duì)內(nèi)分泌治療效果不佳，所以也存在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，還有腫瘤大小、是否有脈管癌栓等，都是我們判斷的標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)驗(yàn)室中，我們正在從基因本質(zhì)上對(duì)luminal型乳腺癌進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)其實(shí)在luminal型這個(gè)大類中還存在一些亞型，其中某些特定亞型的乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。
問：今年的ASCO大會(huì)發(fā)布了monarchE研究的中國(guó)人群數(shù)據(jù)，作為該研究的中國(guó)leadingPl，您是否可以解讀一下該研究中國(guó)人群的有效性數(shù)據(jù)，以及該數(shù)據(jù)對(duì)中國(guó)乳腺癌患者的意義？
邵志敏教授：對(duì)于luminal型乳腺癌中，存在遠(yuǎn)期高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前的策略是延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療，但仍有一部分患者復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，CDK4 & 6抑制劑對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效，那么是否可以前移到輔助治療中呢？CDK4 & 6抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)用，是否能進(jìn)一步降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這也是monarchE研究要解決的非常重要的臨床科學(xué)問題。
作為中國(guó)的Leading PI，我參加了全球性monarchE臨床試驗(yàn)。monarchE研究?jī)赡甑臒o浸潤(rùn)性疾病生存（IDFS）率毫無疑問是有意義的。在中國(guó)人群中，兩年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少了34%左右。所以從早期數(shù)據(jù)中，就可以看到它有一定的顯效。我們也期待三年、五年之后的數(shù)據(jù)，可以給患者帶來獲益，這對(duì)于luminal型乳腺癌降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將具有非常重要的意義。
monarchE研究中國(guó)人群IDFS
問：早期乳腺癌的治療中，藥物的安全譜對(duì)患者堅(jiān)持治療至關(guān)重要。能否為我們解讀一下monarchE研究中國(guó)人群的安全性數(shù)據(jù)，包括與全球整體人群的異同？
邵志敏教授：輔助治療藥物服用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一兩年，安全性也是非常重要的。monarchE研究的中國(guó)人群數(shù)據(jù)中，阿貝西利組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在腹瀉和血液系統(tǒng)方面，如輕度貧血、白細(xì)胞降低等。但經(jīng)過處理，停藥的比例明顯下降。所以在臨床上，不良反應(yīng)是完全可控的。并且，中國(guó)人群和全球人群的安全性一致。
問：今年ASCO大會(huì)同樣發(fā)布了由您牽頭的FUTURE-C-PLUS臨床研究結(jié)果。我們一路關(guān)注著“復(fù)旦分型”的提出、優(yōu)化，到FUTURE試驗(yàn)為多線治療失敗的患者帶來曙光，再到FUTURE-C-PLUS為一線治療帶來鼓舞人心的結(jié)果。請(qǐng)問您如何看待未來以FUTURE試驗(yàn)為先導(dǎo)的乳腺癌精準(zhǔn)治療研究方向？
邵志敏教授：三陰性乳腺癌非常難治，它沒有特定靶點(diǎn)，一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，單純化療效果很差，進(jìn)展快，并且早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于三陰性乳腺癌，很多研究者都在進(jìn)行探索。我們復(fù)旦腫瘤經(jīng)過五六年的探索，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌包括不同的亞型，異質(zhì)性很強(qiáng)。而不同亞型之間，根據(jù)其靶點(diǎn)有不同的治療方式。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了多線治療失敗后的FUTURE臨床試驗(yàn)，根據(jù)藥物的可及性和分型進(jìn)行區(qū)分治療。發(fā)現(xiàn)在7-8個(gè)不同臂中，有幾個(gè)臂的療效非常好。比如在雄激素受體陽(yáng)性型中，如果患者有HER2基因突變，采用抗HER2治療聯(lián)合化療的效果非常好。在免疫調(diào)節(jié)型中，采用PD-L1免疫治療聯(lián)合化療，有效率高達(dá)52%。在基底細(xì)胞樣亞型中，采用抗血管生成聯(lián)合化療，有效率達(dá)到29%。但這并不意味著完全成功。比如在雄激素受體陽(yáng)性型中，采用CDK4 & 6抑制劑和抗雄激素治療效果不佳，我們還在探索之中，不斷進(jìn)行優(yōu)化。
由于多線治療失敗后的免疫調(diào)節(jié)型采用免疫治療聯(lián)合化療的效果非常好，所以我們又向前一步，設(shè)計(jì)了Ⅱ期、單臂臨床試驗(yàn)FUTURE-C-PLUS研究，探索該治療策略用于三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后一線治療的療效。研究發(fā)現(xiàn)有效率高達(dá)81.3%。PFS尚未達(dá)到，預(yù)計(jì)超過11個(gè)月。這是目前在三陰性乳腺癌中取得的較好療效，入選今年ASCO大會(huì)口頭報(bào)告，這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)于三陰乳腺癌的治療是非常鼓舞人心的。如果這樣的治療理念不斷前移，應(yīng)用到新輔助、輔助階段，我相信三陰性乳腺癌患者的療效會(huì)明顯提升。
關(guān)于monarchE研究
monarchE是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的多中心III期臨床研究，共入組5637例淋巴結(jié)陽(yáng)性的HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者。受試者按1:1隨機(jī)分配至阿貝西利（150 mg，每日兩次）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組，或單純標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組（ET組）。主要終點(diǎn)為基于“療效終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)定義“（STEEP）標(biāo)準(zhǔn)的IDFS。次要終點(diǎn)包括：無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期（DRFS）、總生存期、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和健康結(jié)局。
monarchE研究設(shè)計(jì)
2020年ESMO大會(huì)及JCO雜志同步報(bào)道了該研究的二次中期分析（IA2）結(jié)果。中位隨訪15.5個(gè)月，共觀察到323例IDFS事件（阿貝西利組136例，單獨(dú)ET組187例）。相較于單獨(dú)ET，阿貝西利+ET顯著降低25%的侵襲性疾病風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.747，95%CI 0.598-0.932，P=0.0096），2年IDFS率分別為92.2%和88.7%；顯著降低28%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.717，95%CI 0.559-0.920，P=0.0085），2年DRFS率分別為93.6%和90.3%。
2020年SABCS大會(huì)報(bào)道了monarchE研究的更新數(shù)據(jù)。中位隨訪19.1個(gè)月，共觀察到395例IDFS事件（阿貝西利組163例，單獨(dú)ET組232例）。與單獨(dú)ET相比，阿貝西利+ET顯著降低29%的侵襲性疾病風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.713，95%CI 0.583-0.871，P=0.0009），2年IDFS率分別為92.3%和89.3%，絕對(duì)獲益為3.0%。
主要終點(diǎn)IDFS
2021年ASCO大會(huì)公布了monarchE研究中國(guó)患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。共501例中國(guó)患者隨機(jī)接受阿貝西利聯(lián)合ET（259例）或ET單藥（242例）。截止2020年7月8日，共觀察到26例IDFS事件（阿貝西利組11例，單獨(dú)ET組15例）。與單獨(dú)ET相比，阿貝西利+ET使中國(guó)患者發(fā)生浸潤(rùn)性疾病或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了34.3%（HR 0.657，95%CI 0.301-1.435），2年IDFS率也達(dá)到具有臨床意義的改善（95.6% vs 92.1%）。在ET基礎(chǔ)上加用阿貝西利，可改善中國(guó)患者的DRFS（HR 0.601，95%CI 0.245-1.477），2年DRFS率為96.7%（ET單藥組為93.4%）。阿貝西利聯(lián)合ET在中國(guó)患者中表現(xiàn)出具有臨床意義的IDFS和DRFS獲益，與之前報(bào)告的ITT人群一致。
安全性方面，在阿貝西利聯(lián)合ET組中，常見的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）和≥3級(jí)TEAE分別為：腹瀉（90.3%和5.0%）、白細(xì)胞減少（76.8%和21.2%）和中性粒細(xì)胞減少（76.4%和23.9%）。阿貝西利在中國(guó)患者中的安全性特征與全球人群一致。
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