里程碑！國產(chǎn)ADC藥物獲批！胃癌之外還有重大突破值得期待
6月9日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準榮昌生物自研注射用維迪西妥單抗（Disitamab Vedotin，商品名：愛地希®）上市，適用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。這意味著中國迎來了一個國產(chǎn)ADC藥物，維迪西妥單抗成為榮昌生物繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥泰它西普之后第2個進入商業(yè)化階段的新藥。
胃癌是中國第二大癌癥，2020年新增患者約47萬人，幾乎占全球一半胃癌病人。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，2019年我國新發(fā)癌癥45.58萬例，預計到2023年將增加至61.38萬例。由于癥狀相對隱匿，大部分患者確診時沒有手術根治的機會，現(xiàn)有治療手段遠未滿足巨大的臨床需求。尤其針對HER2過表達（IHC 2+或3+）胃癌，目前我國僅曲妥珠單抗用于晚期胃癌的一線治療，進展后尚無有效的HER2靶向藥可供選擇，且曲妥珠單抗僅針對HER2陽性人群（HER2 IHC 3+，或IHC 2+且FISH擴增）有效，而IHC 2+人群中約80%的患者無FISH擴增，曲妥珠單抗針對這一龐大人群療效有限。維迪西妥單抗的獲批上市，為HER2過表達胃癌精準靶向治療提供了新的選擇，尤其為HER2 IHC 2+且無FISH擴增這一人群的治療開辟了全新路徑。
結構設計巧妙，臨床數(shù)據(jù)出色
ADC是一類通過特定的連接子將具有靶向特異性的抗體與高殺傷性的細胞毒藥物偶聯(lián)組合而成的靶向生物藥劑，兼具抗體藥物的精準靶向優(yōu)勢和小分子細胞毒藥物的高效殺傷優(yōu)勢，同時降低了細胞毒藥物化療的全身性毒副作用，具有更佳的抗腫瘤獲益風險比[1-2] 。
維迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的ADC，用全新的、親和力更強、內(nèi)吞效果更好的人源化抗體迪西妥單抗、可裂解的連接子、微管單體蛋白聚合抑制劑MMAE(單甲基澳瑞他汀E)組成?？贵w迪西妥單抗與腫瘤細胞表面的HER2抗原結合，整個藥物被內(nèi)吞進入細胞，連接子經(jīng)酶切斷裂，釋放MMAE，殺傷腫瘤細胞。
與Kadcyla（T-DM1）相比，維迪西妥單抗使用了親和力更強、內(nèi)吞效果更好的全新HER2抗體迪西妥單抗，可以在腫瘤細胞內(nèi)被酶切裂解的連接子，具有直接殺傷和旁殺作用的小分子毒素MMAE，具有經(jīng)過優(yōu)化的藥物-抗體比率，因此抗腫瘤效果更強。所謂旁殺作用，是指MMAE在殺死一個HER2過表達的腫瘤細胞后，還會繼續(xù)進入與其相鄰的HER2低表達的腫瘤細胞，繼續(xù)發(fā)揮殺傷作用。這種旁殺作用帶來的強大抗腫瘤效果有助于克服腫瘤的異質(zhì)性問題。
體現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)上，2020年ASCO大會上公布了由北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的一項維迪西妥單抗治療HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌的開放標簽、多中心、單臂II期臨床研究（NCT03556345）的結果。該研究共入組127例既往接受過2線或2線以上系統(tǒng)化療的HER2過表達（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者。數(shù)據(jù)顯示，獨立療效評價委員會（IRC）評效的主要療效指標客觀緩解率（ORR）為24.4%，中位無進展生存期（PFS）為4.1個月，中位總生存期（OS）為7.9個月。
在安全性方面，維迪西妥單抗常見不良事件為白細胞計數(shù)降低、脫發(fā)、中性粒細胞計數(shù)降低等，以輕中度為主，臨床上基本可控。
值得注意的是，榮昌生物基于中國的II期研究結果在美國也提交了維迪西妥單抗治療晚期或轉移性胃癌以及胃食管結合部腺癌的臨床試驗申請，該申請已經(jīng)于2020年11月獲得了美國FDA許可，F(xiàn)DA同時還授予了維迪西妥單抗在胃癌適應癥開發(fā)上的快速通道資格，以加快給美國胃癌患者帶來更多樣的治療選擇。
胃癌之外，還有重大突破值得期待
榮昌生物在中國成功完成維迪西妥單抗針對胃癌的注冊性臨床試驗后，于2020年8月向NMPA提交了附條件上市申請，并獲得優(yōu)先審評資格。實際上，除了胃癌適應癥國內(nèi)獲批之外，維迪西妥單抗針對尿路上皮癌適應癥的臨床研究結果為其更早贏得了國際認可，并且更能體現(xiàn)榮昌生物在臨床開發(fā)策略上的創(chuàng)新性。
尿路上皮癌是世界范圍內(nèi)常見的高發(fā)惡性腫瘤。對于不能手術的轉移性尿路上皮癌患者，一線治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著鉑敏感性的下降，會導致腫瘤復發(fā)和疾病進展，二線治療選擇極其有限。即便是以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法，ORR也只有20%左右。ASCO2019大會上，維迪西妥單抗首次公布針對接受過多線治療的尿路上皮癌受試者的臨床數(shù)據(jù)，驚艷了世界。43例患者確證后的ORR高達51.2%，疾病控制率（DCR）高達90.7%，F(xiàn)ISH+和IHC 3+的HER2陽性患者ORR為53.3％，接受過免疫治療的患者ORR為62.5%，中位PFS 6.9個月。憑借這個數(shù)據(jù)，維迪西妥單抗先后獲得了FDA和CDE授予的突破性療法資格，這在我國ADC藥物領域尚屬首次。
在ASCO2021大會上，針對既往多線化療失敗后的HER2過表達局部進展或轉移性尿路上皮癌患者的單臂、II期數(shù)據(jù)繼續(xù)更新，2018年12月至2020年9月共入組64例患者，其中既往接受過二線及以上治療的患者為85.9%，截至2021年3月，獨立影像學評估的客觀有效率達到50%，中位無進展生存時間為5.1個月，中位生存時間為14.2個月。
ASCO2021臨床研究壁報
此外，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌的Ib/II期臨床結果也初次亮相，截至2021年4月28日，共有19例患者完成至少一次治療給藥，17例患者完成了至少一次療效評估。結果顯示ORR達到94.1%（16/17），其中3例獲得完全緩解，13例獲得部分緩解。這對ADC+PD1組合的后續(xù)數(shù)據(jù)非常值得關注。
根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球當前共有267個Her2相關項目，僅有6個開發(fā)尿路上皮癌的適應癥；全球共有337個抗體偶聯(lián)藥物項目，僅有9個開發(fā)尿路上皮癌的適應癥。如果把范圍縮小到HER2 ADC，全球則僅有4個項目在開發(fā)尿路上皮癌適應癥。如果進度上看，維迪西妥單抗則是在尿路上皮癌這個適應癥跑得快的HER2 ADC藥物了，在這一細分領域具有很明顯的競爭優(yōu)勢。
在HER2另一主戰(zhàn)場乳腺癌上，維迪西妥單抗已經(jīng)推進至了III期階段。ASCO2021公布了維迪西妥單抗針對HER2陽性和HER2低表達晚期或轉移性乳腺癌的兩項研究的匯總分析。數(shù)據(jù)顯示，在HER2陽性亞組（n=77）中，在1.5、2.0和2.5mg/kg劑量組確證的ORR分別為22.2%、42.9%和40.0%，中位PFS分別為4.0、5.7和6.3個月。在HER2低表達亞組（n=48）中，確證的ORR和中位PFS為39.6%和5.7個月。
隨著胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌等大適應癥逐步步入收獲期，榮昌生物也同步籌備擴大生產(chǎn)能力，以應對產(chǎn)品后續(xù)全球商業(yè)化銷售的需要，已于2020年一季度開始建設新的生產(chǎn)設施，預計將于2021年底前將細胞培養(yǎng)反應器產(chǎn)能擴大至36000升，將于2025年底前將產(chǎn)能提升到80000升。
創(chuàng)新底蘊深厚，具備持續(xù)性
新藥項目輸出能力
榮昌生物是國內(nèi)為數(shù)不多的具有深厚創(chuàng)新底蘊的創(chuàng)新藥企業(yè)，自2008年成立以來就一直致力于研發(fā)針對新的靶點、具有創(chuàng)新設計及具有突破性潛力的生物藥。榮昌生物的這種創(chuàng)新能力已經(jīng)在管線項目上得到了驗證。
比如今年3月11日在中國獲批的系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥泰它西普，不僅是這個領域60年來上市的第2款新藥之外，還在于它是全球首創(chuàng)的雙靶向SLE療法，可同時靶向兩類對B淋巴細胞發(fā)育至關重要的細胞信號分子—— BLyS和增殖誘導配體（APRIL），相比已有藥物可以達到更優(yōu)的療效。泰它西普針對SLE的美國注冊性臨床試驗在去年1月獲得FDA許可，在去年4月也被FDA授予了快速通道資格。
前有泰它西普，后有維迪西妥單抗，說明榮昌生物的新藥開發(fā)成功并不是偶然，這與其研發(fā)團隊對相關項目的生物學機制、臨床需求有深刻理解有關。同時，榮昌生物也是國內(nèi)為數(shù)不多的專注于自主創(chuàng)新研發(fā)的公司，幾乎完全看不到榮昌與其他公司開展項目權益類合作。這種對自身項目的專注度也是榮昌生物能夠取得成功的因素之一。
從產(chǎn)品管線上看，榮昌生物在泰它西普、維迪西妥單抗之后還是能繼續(xù)保持創(chuàng)新輸出能力。因為在開發(fā)項目的過程中，榮昌生物已經(jīng)成功打造了其特有的抗體和融合蛋白平臺、抗體偶聯(lián)藥物平臺和雙功能抗體平臺。基于這3大平臺，榮昌生物產(chǎn)品管線中處于研發(fā)和商業(yè)化階段的全球首創(chuàng)、同類前列的在藥物達十余款，其中6個產(chǎn)品的20多種適應癥正在進行臨床試驗或已開始上市銷售。
特別是在ADC領域，榮昌生物已建成業(yè)界前列的端到端ADC平臺，涵蓋了新型ADC治療藥物的發(fā)現(xiàn)/優(yōu)化、工藝開發(fā)、分析開發(fā)及生產(chǎn)。目前榮昌生物已利用該平臺開發(fā)了4種ADC候選藥物，除了維迪西妥單抗，RC88（間皮素ADC）和RC108（c-Met ADC）已處于I期臨床開發(fā)階段。
榮昌生物CEO、科學官房健民博士對眼科疾病和融合蛋白藥物具有成功的新藥開發(fā)經(jīng)驗，因此榮昌生物在眼科治療領域也有潛力產(chǎn)品布局，主要是一款擬用于數(shù)種眼科疾病的首創(chuàng)VEGFR/FGFR雙靶標融合蛋白產(chǎn)品RC28，其在研適應癥包括濕性老年性黃斑病變（濕性AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。此外，榮昌生物基于雙功能抗體(HiBody)技術平臺開發(fā)的潛在實體瘤治療產(chǎn)品RC138、1RC48、RC158也均處于臨床申報階段。
結語
經(jīng)過十多年的不懈努力，榮昌生物已建立了全面一體化、端到端的藥物開發(fā)能力，涵蓋了所有關鍵的生物藥開發(fā)功能，包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前藥理學、工藝及質(zhì)量開發(fā)、臨床開發(fā)及符合全球藥品生產(chǎn)GMP的生產(chǎn)體系。當前，榮昌生物已經(jīng)開始從研發(fā)型的生物技術公司開始向研、產(chǎn)、銷一體系化的綜合性制藥企業(yè)轉型。
榮昌生物的新藥開發(fā)實力放在國內(nèi)諸多生物制藥公司中處于一梯隊，不僅在技術和產(chǎn)品立項上具有前瞻性，在適應癥選擇、試驗設計等臨床開發(fā)策略方面也具有自己獨到的見解。目前已經(jīng)有兩款具有明顯差異化競爭優(yōu)勢的產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)化，市場前景看好。也期待榮昌生物能夠繼續(xù)進化成長，并實現(xiàn)產(chǎn)品的國際化，提高我國生物醫(yī)藥的國際競爭力。
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