隨著腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展，腫瘤治療已邁向精準(zhǔn)治療新時(shí)代，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療多種惡性腫瘤取得了突破性進(jìn)展。目前，全球已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，但對(duì)其優(yōu)化之路的探索從未止步。為解決免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥耐藥等局限問(wèn)題，全球各大藥企對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向治療的探索如火如荼，也得出了許多振奮人心的數(shù)據(jù)。
日前，先聲藥業(yè)與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞戰(zhàn)略合作的恩沃利單抗聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼用于晚期惡性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。作為全球一個(gè)皮下注射給藥PD-L1單域抗體，恩沃利單抗與知名的口服重磅多激酶抑制劑侖伐替尼強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合藥效如何？患者依從性是否會(huì)大幅提升？結(jié)果值得期待。
免疫+抗血管靶向 機(jī)制明確
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)所致的腫瘤新生血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而新生的腫瘤血管由于灌注異常和滲透性增高會(huì)導(dǎo)致組織缺氧、乳酸增多和壞死，造成免疫功能和效應(yīng)T細(xì)胞功能抑制。作為小分子細(xì)胞因子，VEGF還會(huì)引起髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC) 的擴(kuò)增、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖與分化，并且抑制樹突狀前體細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞的功能下降。且在通常情況下，腫瘤組織豐富的血管處于相對(duì)紊亂的狀態(tài)，即便在機(jī)體免疫系統(tǒng)啟動(dòng)的情況下，也可能會(huì)影響活化的T細(xì)胞傳輸?shù)侥[瘤組織。
抗血管生成藥物通過(guò)阻斷VEGF通路誘導(dǎo)血管正常化和改善免疫微環(huán)境，增加藥物遞送率，增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，其本身也有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、侵襲的抗腫瘤血管新生的作用。而PD-1/PD-L1抑制劑可以重新激活T細(xì)胞，恢復(fù)其殺傷功能。從聯(lián)合治療角度來(lái)講，抗血管生成藥物與PD-1/PD-L1抑制劑可共同作用于腫瘤微環(huán)境，重塑腫瘤血管微環(huán)境和免疫微環(huán)境，使免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)化為免疫促進(jìn)狀態(tài)，增加T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。
PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物協(xié)同作用機(jī)制
聯(lián)用研究捷報(bào)頻傳
國(guó)際上已有多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管靶向藥物的臨床研究取得初步成效。尤其是IMbrave150、KEYNOTE 524、JVDF研究等幾項(xiàng)研究引發(fā)業(yè)界廣泛關(guān)注。
IMbrave150 研究
研究類型：全球多中心、開(kāi)放性III 期臨床試驗(yàn)
研究對(duì)象：既往未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性和/或不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者
研究方法：入組患者按2:1隨機(jī)分配接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗或索拉非尼治療，治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
研究結(jié)果：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對(duì)比索拉非尼可以獲得持續(xù)的臨床療效獲益。安全性和耐受性分析顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的安全性與藥物單獨(dú)使用時(shí)一致。
全球研究人群分析OS數(shù)據(jù)
中國(guó)地區(qū)納入57例患者開(kāi)展擴(kuò)展隊(duì)列研究（未納入全球研究人群分析）的OS數(shù)據(jù)
KEYNOTE 524研究
研究類型：?jiǎn)伪跧b期臨床試驗(yàn)
研究對(duì)象：不可切除的HCC患者聯(lián)合用藥：帕博利珠單抗+侖伐替尼
研究結(jié)果：聯(lián)合方案的客觀緩解率(ORR)為46%，疾病控制率(DCR)為88%，中位OS為22個(gè)月，但由于缺少對(duì)照，該治療方案究竟能帶來(lái)多大的生存獲益還有待于Ⅲ期研究的證實(shí)。
JVDF研究
研究類型：多隊(duì)列、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅰa/b期臨床試驗(yàn)
研究對(duì)象：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、胃食管癌或尿路上皮癌
聯(lián)合用藥：帕博利珠單抗+雷莫蘆單抗
研究結(jié)果：公布的針對(duì)NSCLC的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合方案的ORR為42.3%，DCR為84.6%，中位PFS為9.3個(gè)月，中位OS未成熟。
有此成功經(jīng)驗(yàn)在前，恩沃利單抗此次聯(lián)用研究底氣充足。加之藥物使用方面，恩沃利與其他已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制劑相比具有差異化優(yōu)勢(shì)：作為全球一個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的皮下注射PD-L1單域抗體，已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其具有廣譜高效的抗腫瘤效應(yīng)，且常溫下穩(wěn)定，可用于不適合靜脈輸液的腫瘤患者，有利于實(shí)現(xiàn)腫瘤慢病化管理。另一方面，規(guī)格4mg的國(guó)產(chǎn)侖伐替尼也即將獲批用于肝癌治療，大大提高了藥物的可及性。作為口服小分子血管靶向藥物，侖伐替尼可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體等。若恩沃利單抗聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼的臨床研究能取得陽(yáng)性結(jié)果，無(wú)疑將進(jìn)一步推動(dòng)[免疫+靶向]聯(lián)合治療方案在我國(guó)的臨床實(shí)踐，使更多患者提升生存獲益。
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