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  結(jié)直腸癌一線療法獲批，免疫療法“K藥”帶來(lái)更長(zhǎng)生存
  
  2021-07-12 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  K藥獲批一線治療晚期結(jié)直腸癌，詮釋精準(zhǔn)免疫單藥治療的威力。
  
  上個(gè)月，美國(guó)默沙東公司宣布，其PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，國(guó)內(nèi)俗稱K藥）已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌（CRC）患者的一線治療。該新適應(yīng)證的獲批是基于一項(xiàng)全球關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-177的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。
  
  同樣基于KEYNOTE-177研究結(jié)果，K藥此前已于2020年6月和2021年1月分別在美國(guó)和歐盟獲批單藥用于一線治療MSI-HdMMR不可切除/轉(zhuǎn)移性CRC。
  
  精準(zhǔn)免疫之王
  
  CRC具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。但是約15%的CRC患者可表現(xiàn)為MSI-H/dMMR，在晚期患者中，這個(gè)比例約5%。早在2015年，美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登了一項(xiàng)K藥單藥用于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性CRC的II期臨床研究，其結(jié)果顯示[1]K藥單藥治療dMMR人群的療效顯著優(yōu)于錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）的患者，中位PFS和OS未達(dá)到，而pMMR人群的中位PFS為2.2個(gè)月，中位OS 5.0個(gè)月。
  
  K藥治療dMMR和pMMR CRC的PFS（A）和OS（B）
  
  此研究確立了dMMR作為PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。
  
  2017年5月24日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)K藥單藥治療MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤，包括結(jié)直腸、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等15個(gè)不同部位的惡性腫瘤。這是全球首款獲批的不依照腫瘤來(lái)源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)里程碑。
  
  至今，在所有PD-(L)1單抗中，仍僅有K藥一個(gè)PD-1單抗得此殊榮。
  
  2020年6月16日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)K藥單藥治療腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H，定義為TMB≥10突變/兆堿基）且既往治療后疾病進(jìn)展的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的又一個(gè)里程碑，K藥也因此被戴上“精準(zhǔn)免疫之王“的桂冠，成為精準(zhǔn)的PD-1。
  
  精準(zhǔn)帶來(lái)更長(zhǎng)生存
  
  剛剛結(jié)束的2021美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)公布了KEYNOTE-177的OS結(jié)果，結(jié)果顯示，在中位隨訪逾44個(gè)月時(shí)，K藥組的中位OS尚未達(dá)到，對(duì)照組中位OS 36.7個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%（HR 0.74）。在有60%的對(duì)照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的干擾情況下，K藥治療組仍顯示了長(zhǎng)期的OS獲益趨勢(shì)，在36個(gè)月時(shí)，K藥組有61%的患者仍然存活，相比對(duì)照組提升了11%。
  
  KEYNOTE-177 OS分析結(jié)果
  
  考慮到出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期CRC患者的5年生存率一般不足20%，61%的3年生存率是一個(gè)驚人的數(shù)字。但這并非K藥首次顯示精準(zhǔn)的免疫單藥一線治療的威力和魅力。
  
  在2020 ASCO大會(huì)上，K藥單藥一線治療晚期惡性黑色素瘤的中位隨訪66.8個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示5年OS率43%；在2020年ESMO大會(huì)上，K藥單藥一線治療PD-L1高表達(dá)（PD-L1≥50%）的晚期非小細(xì)胞肺癌瘤的中位隨訪59.9個(gè)月的KEYNOTE-024隨訪結(jié)果顯示5年OS率31.9%。
  
  值得注意的是，K藥此次在國(guó)內(nèi)獲批的單藥一線治療MSI-H/dMMR的mCRC適應(yīng)證也是繼其在晚期非小細(xì)胞肺癌、二線局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌治療領(lǐng)域獲批單藥治療精選人群適應(yīng)證之后，又一個(gè)在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下實(shí)施精準(zhǔn)PD-1治療的適應(yīng)證，讓K藥成為國(guó)內(nèi)當(dāng)之無(wú)愧的“精準(zhǔn)免疫之王”。
  
  惠及中國(guó)患者追求較大化獲益
  
  KEYNOTE-177研究于2020年ASCO大會(huì)首次發(fā)布了中期分析結(jié)果，此次在ASCO發(fā)布的研究結(jié)果也更新了PFS，以及ORR和安全性等次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果：
  
  K藥組中位PFS為16.5（5.4-38.1）個(gè)月，是對(duì)照化療組（8.2個(gè)月）的兩倍，（HR=0.59）；
  
  K藥組確定的ORR為45.1%，對(duì)照組33.1%；
  
  K藥組中位緩解時(shí)間（DOR）未達(dá)到，對(duì)照組10.6個(gè)月；
  
  K藥組3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為21.6%，對(duì)照組66.4%。
  
  而此次中國(guó)獲批的適應(yīng)證是在MSI-H/dMMR基礎(chǔ)上更精準(zhǔn)地細(xì)分人群，這更益于找到有可能得到長(zhǎng)期生存獲益的人群。
  
  KEYNOTE-177的亞組分析結(jié)果顯示，在KRAS或NRAS野生型的MSI-H/dMMR人群中，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更顯著，達(dá)到45%，提示越精準(zhǔn)篩選人群，越能發(fā)揮免疫治療帶來(lái)的生存獲益優(yōu)勢(shì)。
  
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