結(jié)直腸癌一線療法獲批， 免疫療法“K藥”帶來更長生存
K藥獲批一線治療晚期結(jié)直腸癌，詮釋精準(zhǔn)免疫單藥治療的威力。
上個月，美國默沙東公司宣布，其PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，國內(nèi)俗稱K藥）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌（CRC）患者的一線治療。該新適應(yīng)證的獲批是基于一項全球關(guān)鍵III期臨床試驗KEYNOTE-177的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。
同樣基于KEYNOTE-177研究結(jié)果，K藥此前已于2020年6月和2021年1月分別在美國和歐盟獲批單藥用于一線治療MSI-HdMMR不可切除/轉(zhuǎn)移性CRC。
精準(zhǔn)免疫之王
CRC具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。但是約15%的CRC患者可表現(xiàn)為MSI-H/dMMR，在晚期患者中，這個比例約5%。早在2015年，美國《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登了一項K藥單藥用于標(biāo)準(zhǔn)治療無效的轉(zhuǎn)移性CRC的II期臨床研究，其結(jié)果顯示[1]K藥單藥治療dMMR人群的療效顯著優(yōu)于錯配修復(fù)功能正常（pMMR）的患者，中位PFS和OS未達(dá)到，而pMMR人群的中位PFS為2.2個月，中位OS 5.0個月。
K藥治療dMMR和pMMR CRC的PFS（A）和OS（B）
此研究確立了dMMR作為PD-1免疫檢查點抑制劑治療療效的預(yù)測生物標(biāo)志物。
2017年5月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)K藥單藥治療MSI-H/dMMR的實體瘤，包括結(jié)直腸、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等15個不同部位的惡性腫瘤。這是全球首款獲批的不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個里程碑。
至今，在所有PD-(L)1單抗中，仍僅有K藥一個PD-1單抗得此殊榮。
2020年6月16日，美國FDA加速批準(zhǔn)K藥單藥治療腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H，定義為TMB≥10突變/兆堿基）且既往治療后疾病進(jìn)展的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的又一個里程碑，K藥也因此被戴上“精準(zhǔn)免疫之王“的桂冠，成為精準(zhǔn)的PD-1。
精準(zhǔn)帶來更長生存
剛剛結(jié)束的2021美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會公布了KEYNOTE-177的OS結(jié)果，結(jié)果顯示，在中位隨訪逾44個月時，K藥組的中位OS尚未達(dá)到，對照組中位OS 36.7個月，死亡風(fēng)險降低26%（HR 0.74）。在有60%的對照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的干擾情況下，K藥治療組仍顯示了長期的OS獲益趨勢，在36個月時，K藥組有61%的患者仍然存活，相比對照組提升了11%。
KEYNOTE-177 OS分析結(jié)果
考慮到出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期CRC患者的5年生存率一般不足20%，61%的3年生存率是一個驚人的數(shù)字。但這并非K藥首次顯示精準(zhǔn)的免疫單藥一線治療的威力和魅力。
在2020 ASCO大會上，K藥單藥一線治療晚期惡性黑色素瘤的中位隨訪66.8個月的隨訪結(jié)果顯示5年OS率43%；在2020年ESMO大會上，K藥單藥一線治療PD-L1高表達(dá)（PD-L1≥50%）的晚期非小細(xì)胞肺癌瘤的中位隨訪59.9個月的KEYNOTE-024隨訪結(jié)果顯示5年OS率31.9%。
值得注意的是，K藥此次在國內(nèi)獲批的單藥一線治療MSI-H/dMMR的mCRC適應(yīng)證也是繼其在晚期非小細(xì)胞肺癌、二線局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌治療領(lǐng)域獲批單藥治療精選人群適應(yīng)證之后，又一個在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下實施精準(zhǔn)PD-1治療的適應(yīng)證，讓K藥成為國內(nèi)當(dāng)之無愧的“精準(zhǔn)免疫之王”。
惠及中國患者 追求較大化獲益
KEYNOTE-177研究于2020年ASCO大會首次發(fā)布了中期分析結(jié)果，此次在ASCO發(fā)布的研究結(jié)果也更新了PFS，以及ORR和安全性等次要終點的數(shù)據(jù)分析結(jié)果：
K藥組中位PFS為16.5（5.4-38.1）個月，是對照化療組（8.2個月）的兩倍，（HR=0.59）；
K藥組確定的ORR為45.1%，對照組33.1%；
K藥組中位緩解時間（DOR）未達(dá)到，對照組10.6個月 ；
K藥組3級以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為21.6%，對照組66.4%。
而此次中國獲批的適應(yīng)證是在MSI-H/dMMR基礎(chǔ)上更精準(zhǔn)地細(xì)分人群，這更益于找到有可能得到長期生存獲益的人群。
KEYNOTE-177的亞組分析結(jié)果顯示，在KRAS或NRAS野生型的MSI-H/dMMR人群中，死亡風(fēng)險降低幅度更顯著，達(dá)到45%，提示越精準(zhǔn)篩選人群，越能發(fā)揮免疫治療帶來的生存獲益優(yōu)勢。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
