肝癌是世界上常見的癌癥類型之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，中國肝癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都接近全球的一半。由于肝癌早期癥狀不明顯且進展迅速，約80%的患者在確診時就已經(jīng)失去手術(shù)切除的機會。目前對晚期肝癌的一線療法包括索拉非尼（sorafenib），侖伐替尼（lenvatinib），以及PD-L1抑制劑Tecentriq與VEGF抗體Avastin構(gòu)成的組合療法，然而仍然有相當一部分患者對這些療法沒有應答。
日前，由中國與荷蘭科學家組成的聯(lián)合團隊在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究顯示，在對侖伐替尼無效的中晚期肝癌患者中，將EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib）與侖伐替尼聯(lián)用，能夠打破腫瘤的耐藥性，有效抑制肝癌進展。研究人員指出，由于52.6%的肝細胞癌高度表達EGFR，因此這一新治療組合有望為廣泛肝癌患者造福。
侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等多種激酶。在臨床試驗中， 侖伐替尼治療肝細胞癌的總緩解率只有24.1%，因此開發(fā)能夠改善臨床效益的組合療法成為當務之急。
在這篇論文中，研究人員使用基于CRISPR-Cas9的高通量篩選技術(shù)來尋找和侖伐替尼產(chǎn)生協(xié)同作用的激酶靶點。基于CRISPR的高通量篩選技術(shù)能夠在癌細胞系中特異性地敲除單個激酶基因，如果敲除這個基因?qū)е录毎麑龇ヌ婺岬拿舾行栽鰪?，那么在接受侖伐替尼處理之后，攜帶相關(guān)基因的癌細胞的比例就會下降。
▲基于CRISPR-Cas9的高通量篩選技術(shù)操作流程（圖片來源：參考資料[1]）
實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將EGFR從細胞中敲除會顯著增加腫瘤細胞對侖伐替尼的敏感性?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究人員在兩種肝癌模型中檢驗了EGFR抑制劑吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用的效果。實驗結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用顯著縮小了高度表達EGFR的腫瘤的體積。
▲吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用在兩種不同動物模型中顯著縮小腫瘤體積（圖片來源：參考資料[1]）
為什么抑制EGFR能夠提高肝細胞癌對侖伐替尼的敏感性呢？進一步研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細胞在接受侖伐替尼處理后會激活EGFR–PAK2–ERK5信號級聯(lián)通路。PAK2能夠激活FGFR的下游靶點MEK1/2，讓癌細胞繞過侖伐替尼對FGFR的抑制。而吉非替尼通過抑制EGFR，阻斷了這一反饋信號通路的激活，從而提高了癌細胞對侖伐替尼的敏感性。
▲FGFR和EGFR信號通路之間的相互作用（圖片來源：參考資料[1]）
那么，這一療法在臨床試驗中的效果如何？研究人員在12名已經(jīng)接受過侖伐替尼治療，并且產(chǎn)生耐藥性的晚期肝癌患者中評估了這一組合療法的效果。試驗結(jié)果顯示，在接受4-8周組合療法治療后，12名患者中4名患者獲得確認的部分緩解，4名患者疾病穩(wěn)定。其中一名應答出色的患者在接受聯(lián)合治療4周后，腫瘤負擔降低76.5%。研究人員正在擴展這一臨床試驗入組的患者人數(shù)，力求在更多的患者身上驗證這一結(jié)果。
▲吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用的初步臨床試驗結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）
近年來，免疫療法在治療肝細胞癌方面也獲得了突破，PD-L1抑制劑Tecentriq與VEGF抗體Avastin構(gòu)成的組合療法在3期臨床試驗中，與索拉非尼相比，作為一線療法顯著改善了晚期肝細胞癌患者的總生存期?；诿庖忒煼ǖ慕M合療法正在成為肝細胞癌治療的一個重要研發(fā)方向。
值得一提的是，在具備免疫反應的小鼠模型中，吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用，還導致CD8陽性T細胞和自然殺傷細胞對腫瘤的浸潤增加，而且具有免疫抑制能力的腫瘤相關(guān)巨噬細胞的數(shù)目減少。這意味著這一組合療法有可能重塑腫瘤微環(huán)境，從而改善其它組合療法的治療效果。
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