基因療法Skysona，獲批治療罕見神經(jīng)退行性疾病
近日，歐盟委員會(huì)(EC)宣布，批準(zhǔn)一次給藥基因療法Skysona(elivaldogeneautotemcel，Lenti-D)上市，用于治療攜帶ABCD1基因突變的、18歲以下的早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD)患者。這些患者無法獲得相匹配的造血干細(xì)胞(HSC)移植供體。
Skysona是一個(gè)獲批治療早期CALD的一次性基因療法。CALD是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)生在兒童期，可迅速導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。
在一項(xiàng)關(guān)鍵和長期研究中，Skysona已被證明可以持久改善患者的生存結(jié)果和保護(hù)神經(jīng)功能，長的隨訪時(shí)間接近7年(82.7個(gè)月)
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，早診早治很關(guān)鍵!
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)是一種罕見的X染色體連鎖代謝疾病，主要影響男性。在全球范圍內(nèi)，估計(jì)每2.1萬名男性新生兒中就有一人確診CALD。
ALD主要是由ABCD1基因突變引起的，這些突變會(huì)影響腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白(ALDP)的產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致極長鏈脂肪酸(VLCFA)的毒性積累，主要發(fā)生在腎上腺、大腦以及脊髓的白質(zhì)中。
約40%的ALD患者會(huì)發(fā)展為CALD，這是ALD中嚴(yán)重的一種。
CALD是一種進(jìn)行性、不可逆的罕見神經(jīng)退行性疾病，包括髓鞘的破壞。髓鞘是神經(jīng)細(xì)胞有效發(fā)揮功能所需的保護(hù)鞘，尤其是在思考和肌肉控制方面。
CALD通常出現(xiàn)在兒童時(shí)期(中位年齡為7歲)，因?yàn)樵摬〉闹委熃Y(jié)果是隨疾病的臨床階段而異，所以，早期的診斷和治療都尤為重要。
新生兒篩查是早期診斷ALD的關(guān)鍵因素，一旦患者確診，需要定期MRI掃描監(jiān)測白質(zhì)的變化，觀察其是否進(jìn)展到CALD。因?yàn)?，目前還沒有方法可以預(yù)測哪些ALD患者會(huì)發(fā)展為CALD。
在美國，新生兒ALD篩查于2016年被推薦，現(xiàn)已經(jīng)約占美國新生兒的60%以上。而在歐盟、亞洲等國家，沒有新生兒ALD篩查推薦，因此很難發(fā)現(xiàn)可能發(fā)展為CALD的患者。
目前，CALD患者少有的治療選擇是進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)。然而，據(jù)估計(jì)，超過80%的CALD患者無法得到匹配的供體，治療難度增加，死亡率較高。
一次給藥基因療法：Skysona
Skysona是一種一次性基因療法，利用Lenti-D慢病毒載體(LVV)進(jìn)行體外轉(zhuǎn)導(dǎo)，在體外將ABCD1基因的功能拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細(xì)胞中，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白，該蛋白能促進(jìn)VLCFAs的分解。
Skysona治療的目標(biāo)是阻止CALD的進(jìn)展，從而盡可能多地保留神經(jīng)功能，包括保留患者的運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力。
重點(diǎn)是，Skysona的治療作用終身有效，而且不需要來自其他人的造血干細(xì)胞。
此前，美國FDA曾授予Skysona“孤兒藥”資格、罕見兒科疾病稱號和突破性療法稱號，用于治療CALD。該藥，有望在今年向美國提交生物制品許可證申請(BLA)。
ALD-102和ALD-104試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)
這一批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵2/3期研究ALD-102的有效性和安全性數(shù)據(jù)的支持，入組32名CALD患者。其中，3期ALD-104研究(N=19;截至去年10月)正在進(jìn)行中。
主要療效終點(diǎn)無主要功能障礙(MFD)生存期，患者在2年內(nèi)依然存活、沒有退出試驗(yàn)、無須接受二次同種異體造血干細(xì)胞移植，且通過評估發(fā)現(xiàn)沒有六項(xiàng)MFD中的任何一項(xiàng)。
結(jié)果顯示：
在可評估的30名患者中，Skysona治療組患者有90%在第24個(gè)月時(shí)，達(dá)到了無MFD的主要終點(diǎn)。
其中，治療的2年內(nèi)，28例可評估患者中有26例神經(jīng)功能評分(NFS)保持穩(wěn)定。意味著多數(shù)患者的神經(jīng)功能可持續(xù)維持。
此外，所有完成ALD-102的患者，以及將完成ALD-104的患者都會(huì)被納入LTF-304研究進(jìn)行長期隨訪。
中位隨訪時(shí)間為3.2年(38.6個(gè)月)，結(jié)果顯示：Skysona治療后可對患者的無MFD生存期產(chǎn)生持久影響。
96.3%的患者存活，并在研究終末一次隨訪期間仍維持無MFD狀態(tài)。其中，有14名患者隨訪了至少5年。
在所有臨床研究中，51名接受Skysona治療的患者安全性和耐受性良好。因?yàn)镾kysona使用患者自己的造血干細(xì)胞，迄今為止在臨床研究中沒有關(guān)于移植物抗宿主病(GVHD)、移植失敗或排斥或移植相關(guān)死亡率(TRM)的報(bào)告，但可能存在潛在的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
基因療法Skysona一次治療，就能長久的持續(xù)早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者的神經(jīng)功能，不僅為治療罕見神經(jīng)退行性疾病的基因療法奠定了基礎(chǔ)，還為這類患者帶來了一種有望治愈的創(chuàng)新療法。
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