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  肺癌PD-1免疫治療無(wú)效怎么辦？新腫瘤免疫檢查點(diǎn)有望抗癌成功
  
  2021-11-18 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  PD-(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制劑并非萬(wàn)能！治療無(wú)效患者并不鮮見(jiàn)。不完全統(tǒng)計(jì)，截至去年，全球探索 PD-(L)1 抑制劑抗腫瘤效果的臨床試驗(yàn)有超過(guò)800多個(gè)。
  
  國(guó)內(nèi)外至少8個(gè)PD-(L)1單抗陸續(xù)獲批，成為腫瘤免疫治療的集大成者?？梢哉f(shuō)徹底改變了包括肺癌、肝癌、黑色素瘤在內(nèi)多種實(shí)體瘤的治療境況。“開(kāi)啟了一個(gè)腫瘤治療時(shí)代” 來(lái)形容 PD-(L)1抗體也不為過(guò)。
  
  隨著PD-(L)1在腫瘤臨床試驗(yàn)中一路開(kāi)疆拓土，喜報(bào)頻發(fā)，各類相關(guān)藥物的適應(yīng)癥也不斷增加，為晚期癌癥實(shí)現(xiàn)治愈帶來(lái)可能。
  
  但是，隨著PD-(L)1抑制劑應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，它的局限性也日益凸顯。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，實(shí)際應(yīng)用中，大概只有20%～40%的患者有效，為數(shù)不少的患者存在效果不顯著、原發(fā)或獲得性耐藥等問(wèn)題，無(wú)法通過(guò)這種價(jià)格高昂的治療方式獲得“重生”。
  
  此前，有一位不幸罹患癌癥的患者，找上門來(lái)的是一種具有遺傳背景的腎癌。一開(kāi)始，他通過(guò)PD-1免疫治療+多靶點(diǎn)靶向治療的方式將身上好幾個(gè)轉(zhuǎn)移灶給“打”掉了?？墒?，還是沒(méi)能逃脫腫瘤“擴(kuò)散”的命運(yùn)，于去年的這個(gè)時(shí)候離開(kāi)了人世。
  
  面對(duì)免疫治療可能“失效”的殘酷現(xiàn)狀，患者往往只能一路跌入放棄治療的“深淵”中，可是前期免疫治療的費(fèi)用卻像大山一樣重壓向整個(gè)家庭。
  
  近兩年，隨著MYSTIC、IMvigor211 等幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗告終，人們不得不認(rèn)清——PD-(L)1 抑制劑并非“萬(wàn)能”。
  
  可是，免疫檢查點(diǎn)是一個(gè)龐大的免疫調(diào)控體系，并非只有PD-(L)1這樣一個(gè)調(diào)控因子。探索新的腫瘤免疫檢查點(diǎn)，就成為一把重新解鎖免疫抗癌功效的“金鑰匙”。
  
  新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入三期臨床，有望重啟治療功效
  
  自去年以來(lái)，TIGIT負(fù)向調(diào)控通路漸漸成為一個(gè)“亮眼”的腫瘤免疫檢查點(diǎn)。
  
  TIGIT在大多數(shù)腫瘤相關(guān)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)，和PD-1類似，TIGIT作為“免疫檢查點(diǎn)”，同樣具有腫瘤免疫抑制作用。
  
  TIGIT在腫瘤免疫抑制中的作用和PD-1/CTLA-4類似，主要在T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)。那么，同時(shí)阻斷TIGIT和PD-L1，就有可能實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的再活化，同時(shí)增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤活性。
  
  阻斷TIGIT和PD-L1，協(xié)同促進(jìn)T細(xì)胞的再活化，同時(shí)增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤活性
  
  多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明，抗-TIGIT抗體和抗-PD-1/PD-L1抗體一樣，能“手拉著手”一起發(fā)揮抗腫瘤作用。
  
  年初的時(shí)候，研究出阿替利珠單抗（又稱“T藥”）的機(jī)構(gòu)發(fā)布消息稱，TIGIT免疫檢查點(diǎn)抑制劑——tiragolumab獲得FDA授予的突破性藥物資格（BTD）。
  
  這款新藥可用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，特別是PD-L1高表達(dá)的患者。前提當(dāng)然就是需要EGFR或ALK致病基因表達(dá)陰性。
  
  當(dāng)時(shí)，該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已然完成，從ASCO2020年會(huì)公布的數(shù)據(jù)看[5]，即便作為PD-L1抗體T藥的“配角”，TIGIT抗體還是“功不可沒(méi)”的發(fā)揮了作用。在T藥基礎(chǔ)上，TIGIT抗體讓中晚期非小細(xì)胞肺癌總緩解率再次上升了16個(gè)百分點(diǎn)，肺癌進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%！
  
  ASCO2020年會(huì)公布的數(shù)據(jù)，兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑“互相幫助”，讓患者緩解率、生存期明顯提升！
  
  目前，TIGIT已成為繼CTLA-4、PD-1/PD-L1之后備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)，目前全球有不少于10款TIGIT抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，tiragolumab是有希望第一個(gè)獲批的藥物。
  
  這意味著，TIGIT抗體離上市只剩終末一步。
  
  TIGIT抑制劑不再甘當(dāng)“配角”，“超越”PD-(L)1抑制劑趨勢(shì)明顯
  
  近來(lái)，根據(jù)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的披露，一款雙特異性TIGIT抗體——AGEN1777嶄露頭角[6]。難治性結(jié)腸癌的臨床前研究中，PD-1抑制劑明顯失效的情況下，AGEN1777依然能獲得13/15的“完全緩解”率！
  
  常規(guī)抗PD-1治療效果很差（有效率2/15），雙特異性TIGIT抗體單藥則效果斐然（有效率13/15）
  
  單獨(dú)使用抗PD-1體無(wú)效的腫瘤，這種“雙特異性”TIGIT抗體即將顯示出不可多得的治療潛力。有意思的是，藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)尚未披露這種抗體的另一個(gè)靶點(diǎn)具體是什么。
  
  有業(yè)內(nèi)人士指出：“繼 PD-(L)1 抗體藥之后，TIGIT 單抗將有機(jī)會(huì)成為一個(gè)通過(guò)Ⅲ期臨床驗(yàn)證的新一代免疫療法”。
  
  目前，TIGIT檢查點(diǎn)抑制劑已在國(guó)內(nèi)外開(kāi)啟了多個(gè)大規(guī)模臨床研究。不過(guò)，各類TIGIT抗體主要還是以PD-(L)1“增效劑”的身份加入抗腫瘤隊(duì)伍。
  
  除TIGIT外，尚有更多LAG-3、TIM-3、OX40等多個(gè)免疫檢查點(diǎn)正在臨床前后的研發(fā)過(guò)程中。有理由相信，隨著對(duì)一眾免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究越來(lái)越深入，未來(lái)，免疫治療會(huì)像驅(qū)動(dòng)基因靶向治療一樣“前赴后繼”，不斷給患者帶來(lái)重生的希望！
  
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