2019年12月11~14日，2019年ESMO免疫腫瘤大會(huì)（ESMO-IO）于瑞士日內(nèi)瓦召開，會(huì)上公開了KN-042及KN-089兩項(xiàng)分析研究數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，都應(yīng)支持帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）單藥或聯(lián)合化療作為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsNSCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。
15％~30％的肺腺癌患者會(huì)出現(xiàn)KRAS體系突變（具有區(qū)域差異），并且一些研究表明它是NSCLC的不良預(yù)后因素。那么，KRAS突變狀態(tài)到底會(huì)不會(huì)影不影響免疫治療的療效呢？
KN-042及KN-089研究證實(shí)，在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsNSCLC）患者中，帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）的獲益不會(huì)因KRAS突變狀態(tài)而改變！該研究同時(shí)表明，對(duì)于具有KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌，化學(xué)療法和免疫療法的結(jié)果不盡相同。
KEYNOTE-042
背景： 討論了KRAS突變的患病率及其與非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者療效的關(guān)系，帕博利珠單抗單藥 vs 鉑基化療作為晚期PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）nsNSCLC患者一線治療的研究。（NCT02220894）
方法：通過(guò)全外顯子組測(cè)序（WES）對(duì)具有腫瘤組織和正常對(duì)照組織的nsNSCLC患者進(jìn)行KRAS突變狀態(tài)和TMB的評(píng)估，探索性分析包括KRAS突變狀態(tài)與TMB和PD-L1表達(dá)分布變化的相關(guān)性以及KRAS和KRAS G12C突變狀態(tài)與療效相關(guān)性的描述性分析。
結(jié)果：782例nsNSCLC患者中，301例（38%）具有腫瘤組織和正常對(duì)照組織，可通過(guò)WES進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估。其中，69例（23%）中發(fā)現(xiàn)了KRAS突變，包括29例（10%）KRAS G12C突變。無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，均應(yīng)將帕博利珠單抗單藥治療作為PD-L1陽(yáng)性晚期nsNSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，而非化療。同時(shí)，值得注意的是，KRAS G12C突變組較KRAS突變組的置信區(qū)間更寬。
KRAS任何突變組：30例接受帕博利珠單抗單藥治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為56.7％，而39例接受化療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為18.0％，中位持續(xù)時(shí)間（DOR）為18個(gè)月 vs 10個(gè)月。
KRAS G12C突變組：12例接受帕博利珠單抗單藥治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為66.7％，而17例接受化療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為23.5％，中位持續(xù)時(shí)間（DOR）為20個(gè)月 vs 9個(gè)月。
KRAS未突變組：127例接受帕博利珠單抗單藥治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為29.1％，而105例接受化療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為23.5％，中位持續(xù)時(shí)間（DOR）為未達(dá)到 vs 9個(gè)月。
▲ KN-042研究，KRAS突變狀態(tài)亞組分析
結(jié)論：探索性分析結(jié)果提示，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，帕博利珠單抗單藥治療都應(yīng)被視為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。這些發(fā)現(xiàn)也表明，帕博利珠單抗單藥的治療方案將會(huì)成為臨床NSCLC一線KRAS靶向治療藥物的參考對(duì)照。
KEYNOTE-189
背景： 討論了KRAS突變的患病率及其與非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者療效的關(guān)系，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類化療 vs 安慰劑聯(lián)合化療作為轉(zhuǎn)移性nsNSCLC患者一線治療的研究。（NCT02578680）
方法：通過(guò)全外顯子組測(cè)序（WES）對(duì)具有腫瘤組織和正常對(duì)照組織的nsNSCLC患者進(jìn)行KRAS突變狀態(tài)和TMB的評(píng)估，探索性分析包括KRAS突變狀態(tài)與TMB和PD-L1表達(dá)分布變化的相關(guān)性以及KRAS和KRAS G12C突變狀態(tài)與療效相關(guān)性的描述性分析。
結(jié)果：616例 nsNSCLC 患者中，289例（47%）具有腫瘤組織和正常對(duì)照組織，可通過(guò)WES進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估。其中，89例（31%）中發(fā)現(xiàn)了KRAS突變，包括37例（13%）KRAS G12C突變。無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，均應(yīng)將帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療作為PD-L1陽(yáng)性晚期nsNSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，而非化療。
KRAS任何突變組： 59例接受帕博利珠單抗+化療治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為40.7％，而30例接受安慰劑+化療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為26.7％。
KRAS G12C突變組：26例接受帕博利珠單抗+化療治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為50%，而11例接受安慰劑+化療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為18.2％。
KRAS未突變組：145例接受帕博利珠單抗+化療治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為47.6％，而55例接受安慰劑+化療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為10.9％。
▲ KN-189研究，KRAS突變狀態(tài)亞組分析
結(jié)論：探索性分析結(jié)果表明，無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，都應(yīng)考慮將帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類化療作為轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。
參考資料：
1.Herbst RS, Lopes G, Kowalski DM, et al. Association of KRAS mutational status with response to pembrolizumab monotherapy given as first-line therapy for PD-L1-positive advanced non-squamous NSCLC in KEYNOTE-042. Presented at: 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress; December 11-14, 2019; Geneva, Switzerland. Abstract LBA4.
2.Gadgeel S, Rodriguez-Abreu D, et al. KRAS mutational status and efficacy in KEYNOTE-189: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) vs placebo plus chemo as first-line therapy for metastatic non-squamous NSCLC. Presented at: 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress; December 11-14, 2019; Geneva, Switzerland. Abstract LBA5.
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