糖尿病是導(dǎo)致失明、腎衰竭、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的主要原因，正影響著全球超4.6億人。據(jù)估計(jì)，這一數(shù)字到2045年將增至7億。 盡管對(duì)全球人口產(chǎn)生了巨大影響，但任何類型的糖尿病仍然沒有治愈方法。大多數(shù)治療在一定程度上幫助患者控制癥狀，但糖尿病患者仍面臨多種長期健康并發(fā)癥。
兩種主要類型的糖尿病雖然在癥狀上有一些相似之處，但其發(fā)展方式不同。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊并破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，機(jī)體無法維持正常的血糖水平。相比之下，2型糖尿病患者會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗，這意味著胰島素降低血糖的效果越來越差。 生物技術(shù)行業(yè)正在努力開發(fā)新的糖尿病療法，并追尋著治愈糖尿病的這一圣杯。那么，該領(lǐng)域正在醞釀著哪些技術(shù)？它們又將如何改變糖尿病的治療方式？
1型糖尿病
用細(xì)胞療法替代缺失的胰島素分泌細(xì)胞
盡管仍處于非常早期的發(fā)展階段，但細(xì)胞療法是治療糖尿病，特別是1型糖尿病的希望之一。替補(bǔ)缺失的胰島素分泌細(xì)胞可能恢復(fù)正常的胰島素分泌并治愈患者。然而，早期移植胰島細(xì)胞的嘗試基本上失敗了，主要原因是免疫反應(yīng)排斥并破壞了植入的細(xì)胞。此外，缺乏捐贈(zèng)者也是一個(gè)限制。
一個(gè)先進(jìn)的替代方案來自美國糖尿病研究所（DRI），該研究所正在開發(fā)一種生物工程微型器官，其中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞被包裹在保護(hù)屏障內(nèi)。這個(gè)“微型胰腺”隨后被植入大網(wǎng)膜（腹膜的一部分）。2016年，DRI宣布了其第一個(gè)成功結(jié)果：歐洲一個(gè)采用這種方法治療的患者不再需要胰島素治療。
來源：DRI
“這可能是胰島移植新時(shí)代的開始。我們的目標(biāo)是避免終身抗排斥的治療?！盌RI主任Camillo Ricordi說道。
美國ViaCyte公司正在與非營利組織JDRF合作開發(fā)一種類似的裝置。一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)正在進(jìn)行，已經(jīng)證明該裝置是安全的。該公司目前正致力于改善胰島素生產(chǎn)細(xì)胞的植入。此外，ViaCyte計(jì)劃與瑞士基因編輯公司CRISPR Therapeutics合作，啟動(dòng)一項(xiàng)現(xiàn)貨型β細(xì)胞替代療法的I期試驗(yàn)，將β細(xì)胞重新引入糖尿病患者體內(nèi)以提高胰島素分泌。11月16日，兩家公司宣布加拿大衛(wèi)生部已批準(zhǔn)VCTX210（干細(xì)胞衍生的β細(xì)胞替代產(chǎn)品）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)在年底前開始患者招募。I期臨床試驗(yàn)將評(píng)估VCTX210在1型糖尿病患者中的安全性、耐受性和免疫逃避。
德國Evotec公司也在采用類似的方法，該公司在臨床前開發(fā)中有一種基于干細(xì)胞的β細(xì)胞替代療法。Evotec起初與賽諾菲共同開發(fā)該療法，但由于賽諾菲去年退出合作，Evotec將獨(dú)自繼續(xù)開發(fā)。
總的來說，大型制藥公司仍處于開發(fā)自己的糖尿病細(xì)胞療法的早期階段。例如，糖尿病療法供應(yīng)商之一的諾和諾德正在開發(fā)干細(xì)胞和一種封裝設(shè)備，目前正在計(jì)劃進(jìn)行首次人體臨床試驗(yàn)。
盡管前景廣闊，但這些技術(shù)離市場還很遠(yuǎn)。首先，臨床試驗(yàn)必須證明它們有效。此外，產(chǎn)品價(jià)格可能很高，因?yàn)橛糜谥委熌[瘤等其他應(yīng)用的細(xì)胞療法價(jià)格達(dá)六位數(shù)，而且很難從醫(yī)療保險(xiǎn)公司獲得補(bǔ)償。考慮到與癌癥相比，糖尿病在很大程度上并不是一種立即威脅生命的疾病，因此一些國家的醫(yī)療保險(xiǎn)公司可能不愿意承保這種治療。
用免疫療法解決病源
在1型糖尿病中，產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞逐漸被免疫系統(tǒng)破壞，盡早停止這一過程可以保護(hù)細(xì)胞并治療疾病。這也是Imcyse的目標(biāo)。Imcyse是一家比利時(shí)公司，正在進(jìn)行一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，其免疫療法旨在通過特異性殺死破壞胰腺的免疫細(xì)胞來阻止1型糖尿病。一項(xiàng)I期試驗(yàn)表明，不存在與免疫治療相關(guān)的主要安全性問題，同時(shí)也顯示了一些臨床益處。
Imcyse執(zhí)行官Pierre Vandepapelière解釋說：“在診斷后的早期，即3到6個(gè)月，估計(jì)約10%的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞仍然存活并產(chǎn)生胰島素。在阻止自身免疫過程后，剩余的β細(xì)胞將受到保護(hù)并能繼續(xù)產(chǎn)生胰島素?！?
比利時(shí)ActoBio Therapeutics公司是美國Precigen公司的子公司，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，采用一種不同尋常的方法來阻止1型糖尿病的進(jìn)展。ActoBio利用干酪生產(chǎn)菌遞送能激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的藥物，以指導(dǎo)免疫系統(tǒng)不再攻擊胰島素生產(chǎn)細(xì)胞。公司執(zhí)行官Pieter Rottiers說：“這可能使得1型糖尿病患者不需要使用胰島素，或在診斷后推遲對(duì)胰島素的需求。”
人工胰腺的自動(dòng)化治療
對(duì)于已經(jīng)失去胰島素分泌細(xì)胞的人來說，一個(gè)較短期的解決方案可能是“人工胰腺”——一種全自動(dòng)系統(tǒng)，它可以測(cè)量血糖水平并向血液中注入適量的胰島素，就像健康的胰腺一樣。
劍橋大學(xué)的Roman Hovorka教授說：“1型糖尿病與標(biāo)準(zhǔn)疾病有很大的不同，每天的胰島素需求大不相同，患者無法知道自己需要多少?！彼难芯啃〗M正在開發(fā)一種算法，可以實(shí)時(shí)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)特定患者的胰島素需求，可用于通過胰島素泵控制胰島素遞送。
來源：LABIOTECH.eu
用計(jì)算機(jī)代替人工可以幫助患者更好地控制血糖水平，并在較長時(shí)間內(nèi)減少并發(fā)癥。然而，為了使胰島素治療完全自動(dòng)化，還有幾個(gè)挑戰(zhàn)有待解決。首先，需要更快形式的胰島素供應(yīng)以對(duì)血糖變化做出足夠快的反應(yīng)。此外，要想做出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，當(dāng)前的算法還需要顯著改進(jìn)。
2型糖尿病
刺激胰島素分泌
在過去10年中，超過40種新藥和注射劑被批準(zhǔn)用于治療糖尿病。然而，現(xiàn)實(shí)是大多數(shù)2型糖尿病患者的血糖控制仍然很差。
胰高血糖素樣肽（GLP）-1受體激動(dòng)劑是2型糖尿病治療中受歡迎的藥物之一，它能誘導(dǎo)β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，同時(shí)抑制胰高血糖素（一種與胰島素作用相反的激素）的分泌。所有大型制藥公司，包括賽諾菲、禮來、羅氏、阿斯利康和勃林格殷格翰，都有GLP-1上市藥物或在研管線。諾和諾德在2019年更進(jìn)一步，其一個(gè)口服版本GLP-1 藥物司美格魯肽獲批上市。
法國公司Poxel正在尋求一種不同的方法，即同時(shí)靶向胰腺、肝臟和肌肉以降低血糖的藥物imeglimin 。該藥物已在日本的III期試驗(yàn)中證明了效果，并于2021年夏季獲得批準(zhǔn)。Poxel目前正計(jì)劃在歐洲和美國對(duì)imeglimin進(jìn)行III期試驗(yàn)，并尋求這些地區(qū)的批準(zhǔn)。
瑞典公司Betagenon和Baltic Bio正在研制一種first-in-class的藥物，這種藥物有可能在控制血糖水平的同時(shí)，降低血壓（肥胖的2型糖尿病患者的一大風(fēng)險(xiǎn)因素）。該藥目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
解決2型糖尿病肥胖問題的還有德國MorphoSys，該公司正在與諾華合作進(jìn)行II期試驗(yàn)，以獲得一種旨在降低脂肪、預(yù)防胰島素抵抗和控制過度飲食的抗體。
靶向微生物組
在過去的10年里，科學(xué)家們已經(jīng)意識(shí)到生活在我們體內(nèi)和身上的微生物在我們的健康中所起的重要作用。人類微生物群，特別是腸道微生物群，與包括糖尿病的多種慢性疾病有關(guān)。
來源：攝圖網(wǎng)
事實(shí)上，在糖尿病患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了失衡的微生物組組成，與健康人相比，他們的腸道微生物組的多樣性較低。
2017年，來自阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員表明，通過糞菌移植將健康人的微生物轉(zhuǎn)移到糖尿病患者的腸道，可以導(dǎo)致肥胖2型糖尿病患者的短期胰島素抵抗改善。2021年，在近期被診斷為1型糖尿病的患者身上也顯示出類似的結(jié)果。
一些公司正在開發(fā)針對(duì)微生物組的糖尿病療法。法國Valbiotis公司目前正在進(jìn)行一種旨在增加微生物多樣性以治療早期2型糖尿病藥物的II/III期試驗(yàn)。
盡管前景看好，但微生物組學(xué)領(lǐng)域還非常年輕，其復(fù)雜性使得科學(xué)家們?cè)谡业较嚓P(guān)性后很難確定因果關(guān)系。在更多的糖尿病療法在臨床上被測(cè)試之前，很難確定微生物組在這一領(lǐng)域的真正潛力。
“無針”革命
為了監(jiān)測(cè)血糖水平，糖尿病患者經(jīng)常需要用采血針刺破皮膚，這通常是一個(gè)不舒服的過程。因此，許多公司正在開發(fā)非侵入性的方法來代替手指穿刺。
例如，Integrity Applications開發(fā)了一種稱為GlucoTrack的設(shè)備，可以使用電磁波測(cè)量葡萄糖，并且已經(jīng)在歐洲上市。類似的技術(shù)也在不斷涌現(xiàn)，德國DiaMonTec公司使用紅外激光照射手指皮膚測(cè)量糖分水平。MediWise公司則利用無線電波，該公司聯(lián)合創(chuàng)始人Panos Kosmas表示：“在歐洲，糖尿病患者每年的醫(yī)療成本達(dá)900億歐元。該設(shè)備可以幫助降低醫(yī)療成本?！?/span>
MediWise公司的GlucoWise傳感器原型（來源：MediWise）
此外，貼片也正在成為一種不需要重復(fù)針扎的測(cè)量血糖的流行形式，如FreeStyle Libre，一種一英寸寬的貼片，可佩戴長達(dá)兩周的時(shí)間。在巴斯大學(xué)，研究人員正在開發(fā)一種石墨烯貼片，可以通過在多個(gè)毛囊中單獨(dú)測(cè)量葡萄糖水平來提供更高的準(zhǔn)確性。
石墨烯貼片。（來源：巴斯大學(xué)官網(wǎng)）
荷蘭NovioSense公司正在研發(fā)一種置于眼瞼下的微型裝置，它比目前的持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀更便宜。與此同時(shí)，Senseonics和羅氏已經(jīng)開發(fā)出一種植入皮膚下葡萄糖監(jiān)測(cè)裝置，可持續(xù)3個(gè)月，其與FreeStyle Libre的競爭非常激烈，尤其是在歐洲。
盡管如此，測(cè)量血糖的非侵入性方法經(jīng)常面臨準(zhǔn)確性方面的問題。谷歌在2014年宣布的知名的血糖測(cè)量隱形眼鏡在4年后被視為“技術(shù)上不可行”，需要進(jìn)一步發(fā)展才能達(dá)到手指穿刺法的準(zhǔn)確度。
值得一提的是，國內(nèi)浙大顧臻教授團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)糖尿病智能貼片。2020年，顧臻團(tuán)隊(duì)在Nature Biomedical Engineering發(fā)表論文，報(bào)道開發(fā)出了一種便攜式“血糖控制貼劑”。該貼劑具有微米級(jí)針狀胰島素釋放裝置，并能實(shí)時(shí)監(jiān)控人體內(nèi)血糖范圍，當(dāng)檢測(cè)出血糖超標(biāo)時(shí)即能通過微針實(shí)時(shí)釋放胰島素控制血糖。糖尿病治療，what's next?
到2026年，全球糖尿病藥物市場預(yù)計(jì)將達(dá)到780億美元，我們可以期待各種革命性的技術(shù)出現(xiàn)并搶占市場份額。業(yè)界已經(jīng)在設(shè)想可以在癥狀出現(xiàn)之前診斷1型糖尿病的微芯片（墨爾本皇家理工大學(xué)和悉尼大學(xué)）；可以在血液中通行時(shí)測(cè)量葡萄糖和遞送胰島素的納米機(jī)器人（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）；或者可以減緩食物消化以預(yù)防糖尿病和肥胖的二氧化硅顆粒（Sigrid Therapeutics公司）。而無論未來開發(fā)出什么技術(shù)，它無疑將給全球糖尿病患者的生活帶來巨大的變化。
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