在過(guò)去10年中，癌癥免疫療法研究有了重大發(fā)展，其原理是利用機(jī)體的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)免疫細(xì)胞（如B細(xì)胞、T細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）識(shí)別抗原，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答和解除免疫逃逸的能力。目前，比較知名的靶點(diǎn)有CTLA-4、PD-1/PD-L1等。
事實(shí)上，來(lái)自免疫細(xì)胞的小代謝物在某些組織中也大量存在，許多代謝物可能具有尚未被了解的信號(hào)傳遞和免疫靶點(diǎn)潛能。
11月3號(hào)，在Nature發(fā)表的一篇研究中，來(lái)自日本橫濱理化研究所和京都大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞可以釋放γ-氨基丁酸代謝物（GABA，一種廣為人知的神經(jīng)遞質(zhì)分子），GABA促進(jìn)單核細(xì)胞分化成抗炎巨噬細(xì)胞以分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10），從而抑制抗腫瘤的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)。這種B細(xì)胞分泌的GABA為癌癥免疫治療指出了新的發(fā)展方向。
首先，研究人員用抗原攻擊正常野生型（WT）小鼠之后，發(fā)現(xiàn)在免疫部位附近的淋巴結(jié)（一種富含免疫細(xì)胞的組織）中，約有200種代謝物的水平顯著不同，特別是與谷氨酸（分泌GABA的上游分子）通路系統(tǒng)激活相關(guān)的代謝物。而對(duì)于免疫細(xì)胞缺陷（B細(xì)胞和T細(xì)胞）的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)免疫后主要的代謝變化發(fā)生在B細(xì)胞中，其B細(xì)胞上調(diào)的主要代謝物是GABA。
正常WT小鼠淋巴結(jié)中豐度顯著不同的代謝物的通路分析；免疫缺陷小鼠淋巴結(jié)中代謝物和GABA的水平分析（來(lái)源：Nature）
當(dāng)B細(xì)胞通過(guò)B細(xì)胞受體（BCR）檢測(cè)到抗原片段時(shí)，它們就會(huì)合成和分泌GABA。GABA可以結(jié)合并激活附近免疫細(xì)胞上的A型GABA受體（GABAA-Rs），如巨噬細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞。這打開了受體中的離子通道，降低了細(xì)胞內(nèi)鈣離子和氯離子的水平。這些變化抑制了免疫細(xì)胞中的炎癥通路和免疫細(xì)胞的增殖，并能促進(jìn)抗炎通路，從而阻礙機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
小鼠和人類的B細(xì)胞合成并分泌GABA（來(lái)源：Nature）
在結(jié)腸癌小鼠模型中，給予B細(xì)胞缺陷小鼠GABA會(huì)降低CD8 T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)，并減少細(xì)胞毒性和炎癥分子的產(chǎn)生。相反，在給予picrotoxin（GABAA受體特異性抑制劑）的對(duì)照組動(dòng)物中，腫瘤大小減小，腫瘤浸潤(rùn)性CD8 T細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加。
GABA除了抑制CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞方面也有作用。B細(xì)胞缺陷小鼠中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與對(duì)照組小鼠中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞相比，其促炎通路表達(dá)增強(qiáng)；如果給予B細(xì)胞缺陷的小鼠GABA，這些通路表達(dá)就會(huì)減少。此外，從補(bǔ)充picrotoxin的野生型小鼠中分離出的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞顯示與鈣信號(hào)和炎癥細(xì)胞因子相關(guān)基因的表達(dá)增加。
來(lái)源：Nature
終末，研究人員構(gòu)建了B細(xì)胞不表達(dá)GAD67（即GABA缺陷）的小鼠。植入這些小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減緩，與B細(xì)胞表達(dá)GAD67的對(duì)照組動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞相比，前者的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 T細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和促炎特性。
來(lái)源：Nature
總的來(lái)說(shuō)，此項(xiàng)研究證明了B細(xì)胞分泌的GABA可以激活抗炎巨噬細(xì)胞，并通過(guò)GABAA受體抑制CD8 T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。作者認(rèn)為，未來(lái)有必要研究B細(xì)胞分泌的GABA可治療的腫瘤類型，以及這種調(diào)節(jié)是否發(fā)生在骨髓、淋巴結(jié)和腫瘤微環(huán)境中；此外，對(duì)免疫細(xì)胞GABAA受體的藥理學(xué)抑制的進(jìn)一步研究將非常有意義。
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