體內CAR-T來了！Science封面報道：注射mRNA直接生成CAR-T，有效修復心臟功能
賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院的科學家們在Science雜志以封面論文的形式發(fā)布了CAR-T治療心臟損傷的突破成果。研究顯示，通過注射包含mRNA的CD5靶向脂質納米顆粒（LNP），能夠在體內完整地產生治療性CAR-T細胞。對心臟疾病小鼠模型的分析表明，這種創(chuàng)新的治療方法能夠成功減少纖維化以及恢復心臟功能。
這項成果不僅代表了CAR-T適應證拓展方面的重要突破，更是體內CAR-T療法領域的一項里程碑進展。研究者們認為，利用修飾的mRNA在體內直接產生CAR-T細胞可能有廣泛的治療應用。
心力衰竭在一定程度上由活化的心臟成纖維細胞引起，這類細胞通過長期過量產生使心臟肌肉變硬，損害心臟功能的纖維物質（這一過程即心臟纖維化），來響應心臟損傷和炎癥。因此，科學家們設想，能否設計一種CAR-T細胞來攻擊活化的心臟成纖維細胞。
目前上市以及在研的CAR-T療法大多數是指從患者體內分離出T細胞，然后在體外對T細胞進行改造，使其表達能夠識別癌細胞表面抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受體（CAR），接著再將CAR-T細胞進行擴增，終末回輸到患者體內，發(fā)揮消滅癌細胞的作用。
然而，與抗癌相比，利用這種傳統(tǒng)的CAR-T細胞療法來治療人類心臟衰竭或其他纖維化疾病面臨著獨特的挑戰(zhàn)。因為，成纖維細胞本身在體內也具有正常而重要的功能，特別是在傷口愈合方面。由于傳統(tǒng)CAR-T細胞輸注到患者體內后可以存活數月甚至數年，因此會持續(xù)抑制成纖維細胞的數量，損害傷口愈合（在癌癥治療中，CAR-T長期存在是一種優(yōu)勢，因為它們提供了持久的療效）。也就是說，如果患者在接受傳統(tǒng)CAR-T治療后受傷， CAR-T細胞的長期存在可能會帶來安全風險。 LNP攜帶編碼FAP靶向CAR的mRNA，被注射到小鼠中后將mRNA遞送到T細胞中，導致瞬時FAP靶向 CAR表達。研究證實，FAP靶向CAR-T細胞能夠清除激活的成纖維細胞，改善高血壓心臟損傷小鼠模型心臟纖維化。
為了解決這一問題，在這項新研究中，科學家們設計了一種更暫時、更可控、程序更簡單的CAR-T細胞治療技術。具體來說，他們設計了一款mRNA，該mRNA編碼可與表達在成纖維細胞表面的成纖維細胞活化蛋白（FAP）結合的CAR；之后，他們將mRNA封裝在微小的氣泡樣脂質納米顆粒(LNP)中，而LNP的表面又覆蓋著可以靶向T細胞的分子——靶向CD5的抗體（CD5天然地由T細胞和一小部分B細胞表達，并不是T細胞效應功能所必需的）。
將封裝后的mRNA分子注射到小鼠體內后，mRNA分子被T細胞吸收，并作為成纖維細胞靶向受體的模板，有效地重編程了T細胞（產生了靶向FAP的CAR-T細胞），使其能夠攻擊激活的成纖維細胞。這種技術的一個關鍵進步是，mRNA不能整合到T細胞DNA中，只能在T細胞內存活幾天，之后T細胞恢復正常，不再攻擊成纖維細胞。
更重要的是，科學家們發(fā)現，盡管mRNA存在時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射這種mRNA成功地重編程了大量的小鼠T細胞，使得小鼠心臟纖維化顯著減少，大部分心臟功能恢復。此外，治療一周后，沒有證據表明小鼠體內仍有抗成纖維細胞（anti-fibroblast）T細胞活性（LNP注射24小時后，小鼠體內檢測到抗 FAP CAR-T；注射后7天內，這些CAR-T下降到無法檢測的水平）。
據悉，研究人員正在繼續(xù)測試這種基于mRNA的瞬時CAR-T細胞技術，希望能開始臨床試驗。 “我們的這項研究顯著的進步是，無需從患者體內分離出T細胞，直接在體內就能產生CAR-T細胞，這可能會帶來患者負擔得起的新型治療策略。同時，由于纖維化是許多嚴重疾病的基礎，包括心力衰竭、肝臟疾病和腎衰竭，因此，這種體內CAR-T療法可能具有可擴展的疾病治療用途?！惫餐I導該研究的Jonathan A. Epstein博士說道。
研究者們還表示，瞬時表達CAR的能力顯著提高了治療的安全性。Science雜志針對該成果配發(fā)的一篇觀點文章稱，這項工作代表了將個性化免疫療法轉化為易獲取、可負擔得起的“現貨型”免疫療法的令人興奮的一步。
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