為了能重復CAR-T療法在血癌中的成功，實體瘤研究的一個關鍵方向是使工程免疫細胞能夠更好地靶向腫瘤。近期，來自意大利IRCCS圣拉斐爾科學研究所的研究人員提出了一種方法可以實現(xiàn)這一點。
他們發(fā)現(xiàn)，在胰腺腫瘤細胞表面表達的一種稱為N-聚糖的糖基結(jié)構(gòu)，可以保護癌細胞免受CAR-T細胞的殺傷。在不同的胰腺癌小鼠模型中，用一種葡萄糖/甘露糖類似物2-脫氧-D-葡萄糖（2DG）破壞腫瘤表面“糖衣層”可增強CAR-T殺傷作用，并在體外實驗中顯示出對抗其他癌癥的良好療效。
相關研究結(jié)果于1月19日發(fā)表在Science Translational Medicine上。這項發(fā)現(xiàn)可能為設計更好的抗胰腺癌和其他實體瘤的CAR-T細胞治療策略鋪平道路。
糖基化是糖基分子附著和修飾蛋白質(zhì)的過程，在細胞過程中起著重要作用。癌細胞往往表現(xiàn)出異常的糖基化，并且與健康細胞相比其聚糖外殼的表達更加多樣化。其中，N-聚糖的增加是癌癥中發(fā)現(xiàn)的常見的改變之一。
胰腺癌預后極差，治療選擇有限。CAR-T療法對其治療效果也不佳，需要制定更復雜的策略。在這項研究中，研究小組通過破壞編碼合成糖基外膜關鍵酶的MGAT5基因來阻止胰腺腫瘤細胞中的支鏈N-聚糖，然后用他們先前開發(fā)的針對CD44v6（一種高度糖基化的蛋白質(zhì)）的CAR-T細胞來攻擊癌細胞。CAR-T細胞顯示出明顯增強的抗腫瘤活性：細胞溶解活性以及細胞因子IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生增加（下圖）。
來源：Science Translational Medicine
通過深入研究提高療效背后的機制，研究人員發(fā)現(xiàn)N-聚糖干擾了免疫突觸的形成。而CAR正是依靠這種突觸來激活T細胞并發(fā)揮其功能，也即CAR-T細胞和腫瘤細胞通過免疫突觸結(jié)合后對腫瘤細胞進行殺傷。
隨后，研究小組嘗試用2DG（優(yōu)先于健康細胞在腫瘤細胞中聚集）抑制N-糖基化。在兩種胰腺癌異種移植小鼠模型中，2DG和CAR-T細胞的組合治療顯示出較佳的腫瘤控制效果，與單一治療相比，顯著延長了小鼠的存活時間。
來源：Science Translational Medicine
更重要的是，在同樣接受2DG治療的小鼠中，進入腫瘤的T細胞表現(xiàn)出耗竭狀態(tài)減少，一些免疫抑制標記物如TIM-3和PD-1的表達降低（下圖）。我們知道，持續(xù)的抗原刺激和抑制性受體的表達可能導致T細胞耗竭，這是CAR-T細胞對抗實體瘤療效的主要障礙。
來源：Science Translational Medicine
這些發(fā)現(xiàn)表明，CAR-T與2DG聯(lián)合使用不僅可以提高腫瘤清除率，還可能使CAR-T細胞逃避免疫檢查點抑制。
除了胰腺癌外，添加2DG還有助于提高CAR-T對其他高度糖基化腫瘤（CD44v6 CAR-T單獨治療效果不佳）的殺傷能力，包括卵巢癌和膀胱癌。
事實上，繼成功征戰(zhàn)血液瘤后，科學家們一直在積極尋求有效的解決方案，以克服阻礙CAR-T在實體腫瘤中發(fā)揮作用的障礙：
為了解決合適的CAR可以靶向的腫瘤特異性抗原缺乏問題，賓夕法尼亞大學費城兒童醫(yī)院（CHOP）的研究小組開發(fā)出一種新型CAR-T——“peptide-centric” CAR-T（PC CAR-T），該療法打破了CAR-T只能靶向腫瘤細胞表面抗原的局限，綜合利用了“Ag-Ab”與“TCR-pMHC”兩種識別，集合了CAR-T和TCR-T兩種產(chǎn)品的優(yōu)勢，可以實現(xiàn)CAR-T對于腫瘤胞內(nèi)抗原的靶向，有望顯著擴展CAR-T療法可以治療的癌癥類型和患者群體。
加拿大生物技術(shù)Oncolytics Biotech正在研究一種叫做pelareorep的溶瘤病毒，以改變可能抑制T細胞活性的惡性腫瘤微環(huán)境。其與梅奧診所合作的研究顯示，武裝該溶瘤病毒的CAR-T細胞增強了實體瘤小鼠的抗腫瘤活性。
總的來說，這項發(fā)現(xiàn)表明，CAR-T與2DG聯(lián)用可以對抗多層次的腫瘤抵抗，包括腫瘤浸潤不足和抑制通路的破壞作用。
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