根據(jù)世界衛(wèi)生組織2019年的數(shù)據(jù)，全球有超過3.5億人罹患抑郁癥，近十年來患者增速約18%。同一年，一項發(fā)表于《柳葉刀 · 精神病學》的調(diào)查研究推測，中國的抑郁癥患者超過9500萬人，抑郁癥終生患病率達到6.9%。在抗抑郁癥藥物的研發(fā)戰(zhàn)線，不斷問世的新藥幫助大量抑郁癥患者緩解癥狀，但仍有不少患者在期待更加快速、普適性的藥物出現(xiàn)。
近年來，致幻劑對于治療抑郁癥的潛力受到了廣泛關注。裸蓋菇素（psilocybin）是一種從毒蘑菇中提取的天然致幻劑，多項研究已經(jīng)證實了其在抑郁癥與焦慮癥中具有治療潛力。去年，一項基于裸蓋菇素的療法就在2期臨床試驗中顯著緩解了難治性抑郁癥的癥狀，藥物治療反應快速且持久。
不過，直接使用致幻劑治療抑郁癥的策略也存在明顯的缺陷。
本周，在一項發(fā)表于《科學》雜志的研究中，程建軍課題組與中國科學院分子細胞科學優(yōu)異創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝課題組合作，基于致幻劑與受體作用的分子機制，設計出一類無致幻作用的新型抗抑郁分子。這項研究為速效、長效抗抑郁藥物的研發(fā)提供了一條全新思路。
目前，已知的致幻劑都是通過激活血清素2A受體（5-HT2aR）產(chǎn)生致幻作用的，但對于這個受體的作用機制，已有研究的認識還比較有限。因此，5-HT2aR與致幻劑結(jié)合的分子模式，就成為這項研究的出發(fā)點。
以往的研究已經(jīng)預測出致幻劑與5-HT2aR結(jié)合的一種經(jīng)典模式，而這項研究發(fā)現(xiàn)，當血清素（內(nèi)源性配體）和脫磷酸裸蓋菇素（裸蓋菇素的代謝產(chǎn)物）分別與5-HT2aR作用時，結(jié)合模式與經(jīng)典模式不同。
▲不同化合物與5-HT2aR結(jié)合的結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
在這個新發(fā)現(xiàn)的結(jié)合模式里，配體結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)分子油酸單甘油酯起到了關鍵性調(diào)控作用：這種脂質(zhì)分子嵌入受體的“側(cè)口袋”，改變了配體的結(jié)合方式；而結(jié)合方式的改變，使得下游β-arrestin信號得到偏向性激活。
基于這樣的分子機制，研究團隊首先著眼于改造已有的藥物。他們通過對已上市的抗精神病藥盧美哌?。╨umateperone）的結(jié)構(gòu)改造，設計出一款5-HT2aR的受體激動劑；隨后在其基礎上，進一步設計出一系列新型5-HT2aR受體激動劑。
在這些候選分子中，化合物IHCH-7086表現(xiàn)出顯著的β-arrestin偏向性激活作用，因此受到研究團隊關注。在小鼠實驗中，IHCH-7086通過對5-HT2aR受體的偏向性激活，表現(xiàn)出與致幻劑相當?shù)目挂钟糇饔?，并且沒有表現(xiàn)出致幻作用。
▲新研究找到了一種有望治療抑郁癥的非致幻性分子（圖片來源：曹冬梅、汪勝研究員）
由此，這項研究不僅深入闡明了致幻的分子機制，同時有助于理解致幻劑緩解抑郁癥的藥理機制，為新型速效、長效抗抑郁藥物的研發(fā)提供理論指導。
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