Science子刊里程碑：哮喘治療新靶點——OSM
哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，雖然病毒、細(xì)菌、環(huán)境毒素和過敏原可能會引發(fā)哮喘的加重，但是哮喘加重的確切觸發(fā)因素和分子機制此前仍不清楚。
大約一半的哮喘患者會出現(xiàn)2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）驅(qū)動的炎癥，大多數(shù)哮喘靶向療法通過干預(yù)這些途徑進行治療，但對于非2型炎癥型哮喘患者，除了吸入性皮質(zhì)類固醇和β-腎上腺素能激動劑等非特異性治療外，幾乎沒有可用的治療選擇。因此，明確哮喘惡化的觸發(fā)因素和治療靶點對于哮喘患者的治療十分重要。
在Science Translational Medcine發(fā)表的一篇文章中，來自Genentech的研究團隊發(fā)現(xiàn)oncostatin M（OSM）是嚴(yán)重哮喘的主要驅(qū)動因素，使用OSM特異性阻斷抗體能減輕炎癥和粘液的產(chǎn)生，而且不會影響體內(nèi)關(guān)鍵的抗菌途徑和抗菌免疫。
人體的呼吸道中“居住”著多種多樣的細(xì)菌，它們共同形成了特色的菌群生態(tài)，而且菌群生態(tài)與個體的呼吸道疾病有著密切的關(guān)系。哮喘重癥患者呼吸道中細(xì)菌成分的數(shù)量和質(zhì)量往往會發(fā)生變化，而且細(xì)菌所分泌的成分也可能會導(dǎo)致疾病的惡化。
為了明確細(xì)菌觸發(fā)哮喘的相關(guān)機制，研究人員從細(xì)菌的主要分泌物脂多糖（LPS）入手尋找答案。LPS所誘導(dǎo)分泌的促炎分子主要有IL-α、IL-β、TNF-α、IL-8等等，除此之外，還有一種細(xì)胞因子OSM。
OSM是gp130細(xì)胞因子家族的成員，參與多種生理反應(yīng)，在過敏性疾病中經(jīng)常觀察到OSM濃度升高，并且有研究在關(guān)節(jié)炎和糖尿病傷口愈合模型中發(fā)現(xiàn)了OSM的抗炎特性。那么OSM是否是導(dǎo)致細(xì)菌相關(guān)呼吸道炎癥的主要“罪魁禍?zhǔn)住蹦兀?/span>
研究人員首先對健康志愿者、輕度/中度哮喘患者、重度哮喘患者的呼吸道進行活檢和分析，發(fā)現(xiàn)相對于輕度/中度和健康對照的轉(zhuǎn)錄組，重度哮喘患者轉(zhuǎn)錄組中調(diào)節(jié)因子升高顯著的是OSM，而且這一特征與炎癥和粘液產(chǎn)生途徑的激活相關(guān)。
進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，OSM能啟動原代人類呼吸道上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞的大量反應(yīng)，包括細(xì)胞因子和趨化因子軸的誘導(dǎo)、上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞因子和組胺受體的增加、呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)的粘液產(chǎn)生程序的啟動、杯狀細(xì)胞分化和粘液產(chǎn)生等。
使用OSM特異性抗體阻斷OSM能減少許多與哮喘相關(guān)的病理生理學(xué)特征，而且不會影響體內(nèi)關(guān)鍵的抗菌途徑和抗菌免疫。
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