Cell子刊：腸道細(xì)菌降解雄性激素，并與男性抑郁癥有關(guān)
睪酮是一種神經(jīng)類(lèi)固醇激素，也是重要的雄性激素，它的降低是男性抑郁癥的病因之一。正常情況下，睪酮被肝臟代謝并通過(guò)膽汁排入腸道后再次被重吸收入血，形成肝腸循環(huán)。人體腸道中的微生物具有豐富的功能，科學(xué)家們也因此把它們稱(chēng)之為身體“器官”之一。睪酮的肝腸循環(huán)過(guò)程是否能被腸道菌群影響？
武漢大學(xué)藥學(xué)院劉天罡與武漢大學(xué)人民醫(yī)院李艷、王高華、劉忠純團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 子刊 Cell Host ＆ Microbe 發(fā)表了題為：3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males 的研究論文。
該研究通過(guò)從男性抑郁癥患者糞便中分離具有降解睪酮能力的細(xì)菌新金色分枝桿菌（M. neoaurum），通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C明M. neoaurum與大鼠體內(nèi)睪酮水平和抑郁樣行為的關(guān)聯(lián)。隨后通過(guò)全基因組測(cè)序和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該細(xì)菌中降解睪酮的關(guān)鍵酶3β-類(lèi)固醇脫氫酶（3β-HSD），進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該酶與大鼠體內(nèi)睪酮水平和抑郁樣行為的關(guān)聯(lián)。
研究團(tuán)隊(duì)首先比較了男性抑郁患者（n=77）與男性非抑郁人群（n=102）血清睪酮的差異，發(fā)現(xiàn)抑郁患者血清睪酮低于非抑郁患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有54.55%（42/77）的抑郁患者存在睪酮缺陷（睪酮低于350ng/dL）；在排除了使用過(guò)抗抑郁藥的抑郁患者后，睪酮缺陷率為30.00%（9/30）。而睪酮缺陷率在非抑郁人群中是11.76%（12/102）。
為探究抑郁患者糞便菌群的睪酮降解能力，作者將抑郁患者糞便菌群（n=6）與睪酮孵育，發(fā)現(xiàn)83%（5/6）的抑郁患者糞便菌群中能降解睪酮，而當(dāng)非抑郁患者糞便菌群與睪酮孵育時(shí)中沒(méi)有觀察到睪酮的降解。進(jìn)一步將抑郁患者菌群灌胃至大鼠腸道，LC/MS質(zhì)譜檢測(cè)血清睪酮，發(fā)現(xiàn)抑郁患者腸道菌群能使大鼠血清和腦組織睪酮降低，并出現(xiàn)抑郁樣行為。
基于此，研究團(tuán)隊(duì)利用以睪酮為少有碳源的培養(yǎng)基，從抑郁患者腸道菌群中分離出了能降解睪酮的新金色分枝桿菌（M. neoaurum）。該菌灌胃給大鼠后降低了大鼠血清和腦組織睪酮水平，并導(dǎo)致了大鼠抑郁樣行為。而利用對(duì)該菌敏感的紅霉素給予大鼠灌胃后，M. neoaurum灌胃的大鼠并不出現(xiàn)上述表現(xiàn)。
在此基礎(chǔ)上，作者通過(guò)全基因組測(cè)序找到了M. neoaurum中能降解睪酮的3β-類(lèi)固醇脫氫酶（3β-HSD）基因序列，并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該基因表達(dá)的酶具有較為高效的睪酮降解能力，能將睪酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮（AD）。隨后，作者再次通過(guò)給大鼠灌胃M. neoaurum，灌胃M. neoaurum后補(bǔ)充睪酮以及灌胃M. neoaurum后補(bǔ)充AD，證實(shí)了大鼠的抑郁樣行為是與睪酮的降低相關(guān)，而與AD的增加無(wú)關(guān)。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)將該序列導(dǎo)入到質(zhì)粒并轉(zhuǎn)化到大腸桿菌后構(gòu)建能夠降解睪酮的基因工程大腸桿菌。將這種能表達(dá)3β-HSD的大腸桿菌灌胃給大鼠后，能使大鼠血清和腦組織睪酮降低，并出現(xiàn)抑郁樣行為。該結(jié)果說(shuō)明，腸道中任何能表達(dá)3β-HSD或其同工酶的細(xì)菌都有導(dǎo)致抑郁的可能性。
終末，通過(guò)熒光定量PCR，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)M.neoaurum在抑郁患者和非抑郁人群糞便DNA中的比例分別為4.67%和0，而3β-HSD基因在抑郁患者和非抑郁人群糞便DNA中的比例分別為42.99%和16.67%，在腸道中含有3β-HSD基因的抑郁患者和非抑郁人群中分別有60.87%和29.41%存在3β-HSD基因轉(zhuǎn)錄。
綜上所述，該研究闡述了在部分男性抑郁癥患者中腸道細(xì)菌與抑郁發(fā)病機(jī)制之間的一種聯(lián)系，顯示了針對(duì)這類(lèi)型患者，可以將腸道中睪酮降解菌作為靶點(diǎn)的潛在治療方向。這有利于特定類(lèi)型的抑郁癥的對(duì)因治療，以期望降低居高不下的復(fù)發(fā)率。
事實(shí)上，除了抑郁癥以外，睪酮不足還會(huì)使男性出現(xiàn)性欲低下，力量下降，記憶力減退，易患骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病等不良后果。因此，腸道睪酮降解菌的發(fā)現(xiàn)具有潛在的更廣泛的臨床意義。
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