狼瘡性腎炎(LN)新藥！葛蘭素史克Benlysta在中國(guó)獲批新適應(yīng)癥!
葛蘭素史克（GSK）近日宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)Benlysta（倍力騰，通用名：belimumab，貝利尤單抗）：用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。此前，Benlysta已被批準(zhǔn)：作為附加（add-on）療法，用于治療5歲及以上活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）兒童和成人患者。此次新批準(zhǔn)，使Benlysta成為中國(guó)一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療SLE的LN的生物制劑。
GSK科學(xué)官兼研發(fā)總裁Hal Barron表示：“在中國(guó)，有近50萬(wàn)人患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其中超過(guò)一半的患者會(huì)出現(xiàn)常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，即狼瘡性腎炎。認(rèn)識(shí)到狼瘡性腎炎可能導(dǎo)致腎臟損害，這項(xiàng)批準(zhǔn)將使中國(guó)患者獲得一種新的治療選擇，以幫助減緩系統(tǒng)性狼瘡的進(jìn)展性?！?/span>
此次批準(zhǔn)基于3期BLISS-LN研究的數(shù)據(jù)。該研究在活動(dòng)性LN成人患者中開(kāi)展，數(shù)據(jù)顯示：治療2年期間，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Benlysta聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可提高活動(dòng)性LN患者的腎臟緩解率，降低腎臟疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。
LN是一種由SLE引起的腎臟炎癥，并可能導(dǎo)致終末期腎?。‥SKD），可能需要透析或腎移植。在全世界，有超過(guò)100萬(wàn)例SLE患者發(fā)生活動(dòng)性LN。LN是SLE常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生在多達(dá)40%的SLE患者中，這種疾病會(huì)導(dǎo)致腎臟炎癥、并可能導(dǎo)致終末期腎病。
值得一提的是，2021年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Aurinia制藥公司的口服新型同類(lèi)較佳鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑Lupkynis（voclosporin），聯(lián)合背景免疫抑制治療方案，用于治療活動(dòng)性LN成人患者。此次批準(zhǔn)，使Lupkynis成為了美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一款治療LN的口服療法。
BLISS-LN是在活動(dòng)性LN患者中開(kāi)展的規(guī)模較大、時(shí)間較長(zhǎng)的試驗(yàn)。這是一項(xiàng)為期2年（104周）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、上市后承諾研究，共入組了448例患者，評(píng)估了Benlysta（靜脈輸注[IV]，10mg/kg）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法（嗎替麥考酚酯用于誘導(dǎo)和維持，或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)、硫唑嘌呤維持，加用內(nèi)固醇）、安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療活動(dòng)性LN成人患者的療效和安全性?；顒?dòng)性LN是在篩查訪問(wèn)期間，根據(jù)2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS）標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)腎臟活檢和臨床活動(dòng)性腎臟病確診的。
研究的主要終點(diǎn)是主要療效腎臟應(yīng)答（PERR），定義為：腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≥60ml/min/1.73m2，或eGFR從耀斑前下降不超過(guò)20%；尿蛋白：肌酐比值（uPCR）≤0.7；且不是治療失敗。嚴(yán)格的次級(jí)終點(diǎn)完全腎反應(yīng)（CRR）定義為：eGFR低于耀斑前值不超過(guò)10%或在正常范圍內(nèi)，uPCR＜0.5，且不是治療失敗。有序腎反應(yīng)（Ordinal Renal Response，ORR）被定義為完全、部分、無(wú)反應(yīng)。
結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：治療2年后，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)療法治療組相比，Benlysta+標(biāo)準(zhǔn)療法治療組達(dá)到PERR的患者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加（43% vs 32%，優(yōu)勢(shì)比[95%CI]=1.55[1.04,2.32]，p=0.0311）。此外，Benlysta還顯示在4個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括：2年后的完全腎反應(yīng)（CRR，腎反應(yīng)的嚴(yán)格測(cè)量）、兩年后的有序腎反應(yīng)（ORR）、一年后的PERR、死亡時(shí)間或腎相關(guān)事件。該研究中，Benlysta+標(biāo)準(zhǔn)療法治療組的安全性結(jié)果通常與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)療法組的結(jié)果相當(dāng)。安全性結(jié)果與已知的Benlysta概況一致。
貝利尤單抗作用機(jī)制
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是狼瘡中常見(jiàn)的一種（約占70%），這是一種慢性的、無(wú)法治愈的自身免疫性疾病，伴隨著一系列癥狀，這些癥狀隨著時(shí)間的推移而波動(dòng)，包括關(guān)節(jié)疼痛或腫脹、極度疲勞、不明原因的發(fā)熱、皮疹和器官損傷。在狼瘡性腎炎（LN）中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）引起腎臟炎癥，可導(dǎo)致終末期腎病。盡管在過(guò)去的幾十年里，LN的診斷和治療都有所改善，但它仍然是預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)。LN的表現(xiàn)包括蛋白尿、血清肌酐升高和尿沉渣的存在。
倍力騰（Benlysta）是一個(gè)B淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）特異性抑制劑，能阻斷可溶性BLyS（一種B細(xì)胞生存因子）與B細(xì)胞上的BLyS受體的結(jié)合。Benlysta與B細(xì)胞不直接結(jié)合，但通過(guò)與BLyS結(jié)合，Benlysta可抑制B細(xì)胞(包括自身反應(yīng)性B細(xì)胞)的生存、減少B細(xì)胞向制造免疫球蛋白的漿細(xì)胞的分化。Benlysta能夠減少導(dǎo)致狼瘡患者病情加重的異常B淋巴細(xì)胞的數(shù)量，這些異常的B淋巴細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊血管和自身其他健康組織，從而引起狼瘡和其他免疫系統(tǒng)疾病。
作為全球一個(gè)獲批應(yīng)用于治療SLE的生物制劑，Benlysta（倍力騰，注射用貝利尤單抗）在中國(guó)被批準(zhǔn)與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于：年齡≥5歲、在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE兒童和成人患者。
Benlysta自2019年7月在中國(guó)獲批成人SLE適應(yīng)癥以來(lái)，于2020年12月又獲批SLE兒童適應(yīng)癥（5歲及以上患者），且2大適應(yīng)癥均在獲批第二年即被納入醫(yī)保，使Benlysta成為我國(guó)一個(gè)且少有一個(gè)可醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的覆蓋兒童及成人SLE治療的生物制劑。
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