腦外傷、卒中、腦腫瘤或阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病，都涉及保護(hù)大腦的一個(gè)關(guān)鍵角色——血腦屏障（簡(jiǎn)稱(chēng)BBB）發(fā)生功能障礙。
完整的血腦屏障在血液和腦組織之間起到了過(guò)濾功能，保護(hù)大腦免受血液循環(huán)中有毒成分的影響。而這道屏障發(fā)生故障時(shí)，“滲漏”出來(lái)的液體、分子和細(xì)胞會(huì)改變神經(jīng)細(xì)胞的環(huán)境，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡和疾病惡化。因此，恢復(fù)受損的血腦屏障成為治療這些疾病時(shí)的重要策略。
近日，前列學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上的一項(xiàng)新研究展示了一種修復(fù)血腦屏障的創(chuàng)新方法。在多種小鼠模型中，科研人員利用他們開(kāi)發(fā)的一種工程化分子，有效恢復(fù)血腦屏障的正常功能，減慢病理進(jìn)展。這一成果為治療腦血管缺陷有關(guān)的多種人類(lèi)疾病提供了新的思路。
先前的研究工作發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的早期發(fā)育和保持完整受到了Wnt7a和Wnt7b兩種分泌型蛋白分子的調(diào)節(jié)。這兩種蛋白通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的特定受體Fz蛋白，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。因此，從治療的角度看，Wnt7a、7b也被認(rèn)為很有希望在血腦屏障受損時(shí)再拿來(lái)用于修復(fù)。
不過(guò)，這種思路遇到的一個(gè)實(shí)際問(wèn)題是，如何提高特異性。因?yàn)閃nt蛋白與其Fz受體在各種細(xì)胞和組織中的表達(dá)十分廣泛，如果在修復(fù)血腦屏障時(shí)激活其他組織或細(xì)胞中的Wnt信號(hào)，可能帶來(lái)安全問(wèn)題。
為此，比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)（ULB Neuroscience Institute）的這支研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種特殊的工程化Wnt7a蛋白。經(jīng)過(guò)基因工程改造，這種Wnt配體蛋白可以特異性地針對(duì)構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞激活下游分子信號(hào)。
▲根據(jù)血管上皮細(xì)胞上Wnt7a激活受體的特殊模式，研究人員設(shè)計(jì)了特異性靶向血腦屏障的Wnt配體（圖片來(lái)源：參考資料[1]
具體來(lái)看，改造的Wnt7a蛋白（Wnt7a K190A）與天然的Wnt7a僅有一個(gè)氨基酸不同，但這個(gè)突變賦予了它選擇性結(jié)合Gpr124/Reck復(fù)合物的能力。在生成腦血管和調(diào)節(jié)血腦屏障時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的Wnt7a蛋白與Fz受體有一個(gè)非典型的相互作用模式，就是同時(shí)與膜上的Gpr124和Reck蛋白形成的復(fù)合物相結(jié)合。基于這一發(fā)現(xiàn)，改造的Wnt7a可以作為高度特異的Gpr124/Reck激動(dòng)劑發(fā)揮作用，以減少它在其他組織中激活Wnt信號(hào)。
以非洲爪蟾、斑馬魚(yú)、新生小鼠等動(dòng)物為模型，研究人員首先驗(yàn)證了編碼Wnt7a K190A蛋白的mRNA即使以高劑量遞送到動(dòng)物體內(nèi)也沒(méi)有引起發(fā)育異常，為其用于治療提供了安全的前提。
接下來(lái)，研究人員在腦腫瘤和缺血性卒中的小鼠模型中，檢驗(yàn)了Wnt7a K190A的治療潛力。這兩種疾病都會(huì)造成血腦屏障的泄露。他們利用改造的腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，通過(guò)靜脈注射將編碼Wnt7a K190A的基因送入小鼠體內(nèi)。
▲利用改造的Wnt7a修復(fù)血腦屏障的研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]；Credit：Illustration created with BioRender）
實(shí)驗(yàn)顯示，移植了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的小鼠，在恢復(fù)了血管內(nèi)皮中的Wnt信號(hào)和血腦屏障的特性后，腫瘤體積也隨之變小。腦卒中的小鼠也受益于Wnt7a K190A的治療，相比對(duì)照組小鼠，大腦梗死面積減少，其血腦屏障功能得到改善。這些結(jié)果表明，利用這種Gpr124/Reck激動(dòng)劑保護(hù)血腦屏障的功能，可以緩解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的擴(kuò)展和缺血性卒中梗死。
在論文摘要終末，研究人員指出這類(lèi)全新的血腦屏障療法，通過(guò)特異性調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)恢復(fù)血腦屏障功能，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)潛在的治療新方法。研究團(tuán)隊(duì)表示，后續(xù)還將在更多的腦疾病模型中探索這種神經(jīng)血管療法的效果，并盡快造福患者。
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