Cell重磅：癌癥患者腫瘤中存在天然抗體，為癌癥治療開辟新方向
腫瘤免疫療法的興起為廣大癌癥患者帶來了新的希望，成為當下治療潛力的腫瘤治療方法之一。該療法依賴于招募和激活患者自身的免疫系統(tǒng)，促使機體更快、更強有力和更有針對性地消滅癌細胞。
遺憾的是，免疫療法并非對所有的癌癥患者都有效，這在很大程度上是因為我們對免疫系統(tǒng)的了解還不夠。如果把人類的免疫系統(tǒng)比作武器庫，那么現(xiàn)有的免疫療法仍遠未開發(fā)這個武器庫的全部潛力。
事實上，現(xiàn)有的免疫療法大多依賴于一種免疫防御——T細胞對抗腫瘤的能力。然而，一項新研究卻表明，癌癥患者的B淋巴細胞可以產生對抗腫瘤的天然抗體，為免疫治療指明了新的發(fā)展方向。
近日，以色列魏茨曼科學研究所的研究人員在學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors 的研究論文。
該研究證實，癌癥患者的B淋巴細胞可以產生專門針對腫瘤的天然抗體，這位新的腫瘤免疫療法鋪平了道路，有望使用這種不同的、前所未用的免疫系統(tǒng)武器——天然抗體。
在過去的幾年里，科學家們在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了天然抗體，它們很可能是由身體產生的，與癌癥沒有任何關系。然而，間接證據(jù)表明，這些天然抗體確實提供了某種抗腫瘤益處。例如，那些比其他人活得更久、對抗癌藥物更敏感的患者，被發(fā)現(xiàn)其腫瘤中產生抗體的B細胞的數(shù)量更多。
然而，僅憑這些證據(jù)仍然沒有辦法確定這些細胞及其產生的抗體是否有助于提高腫瘤患者的存活率，就算這種效益確實存在，那么它們又是如何實現(xiàn)這一壯舉的呢？
Ziv Shulman 實驗室一直致力于研究B細胞的性質和功能，而 Irit Sagi 實驗室則在創(chuàng)建侵襲性癌癥的細胞模型以及研究體內抗體機制方面擁有專長。為了檢測癌癥中的抗體靶點，這兩個實驗展開了合作，研究了由以色列拉賓醫(yī)學中心 Ram Eitan 教授提供的幾十份卵巢癌樣本。
經(jīng)過長達六年的研究，研究團隊證明，腫瘤組織中的天然抗體對腫瘤細胞進行了有針對性的攻擊，并精確地結合到腫瘤分子上。研究人員對腫瘤內B細胞的基因組進行測序，并識別出編碼與腫瘤結合的抗體的不同基因片段。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，這些卵巢癌樣本中含有異常高水平的MMP14酶——一種關鍵的膜結合蛋白酶。在正常人中，這種剪刀狀的酶在再生或傷口愈合過程中扮演著重要的角色。然而，在癌癥患者中，MMP14處于失控狀態(tài)，它切割癌細胞周圍的基質，從而幫助癌細胞侵入周圍的組織并擴散到其他器官，導致腫瘤轉移。
在免疫系統(tǒng)攻擊MMP14的過程中，一些抗體經(jīng)歷了各種各樣的進化：它們積累了一些突變，提高了它們對腫瘤的適應性，特別是對這種酶的適應性。
Ziv Shulman 教授表示，我們沒有想到在腫瘤組織周圍也會出現(xiàn)這樣的進化。這些改變通常發(fā)生在傳染性疾病中，抗體逐漸獲得突變，幫助它們更好地消滅病原體。但癌癥是患者自身組織的一部分，或者在免疫系統(tǒng)中被稱為‘自我’的組織。
但無論如何，這些抗體針對的是人體自身的一種酶，這一事實本身就令人驚訝。因為免疫系統(tǒng)對人體組織的攻擊通常是有害的，會導致自身免疫性疾病。然而，對于癌癥來說，這個過程顯然是有益的，而同樣令人費解的是為什么這種有益的過程并沒有能殺死腫瘤。
Irit Sagi 教授表示，一個潛在的原因可能是免疫系統(tǒng)的衰竭。癌癥發(fā)展需要數(shù)月甚至數(shù)年時間，在與癌癥抗爭了這么長時間之后，免疫系統(tǒng)可能已經(jīng)筋疲力盡，無法提供有效殺死腫瘤所需的全套武器。例如，除了抗體之外，還需要自然殺傷細胞（NK Cells）來達到這個目的。
事實上，研究人員發(fā)現(xiàn)，從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中，雖然存在一定數(shù)量的天然抗體，但很少有自然殺傷細胞。當他們將自然殺傷細胞和天然抗體一起加入腫瘤細胞培養(yǎng)物中時，自然殺傷細胞可以很迅速地殺死腫瘤細胞。
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