腫瘤細(xì)胞表面靶標(biāo)數(shù)量不足、免疫抑制受體上調(diào)和T細(xì)胞耗竭都將影響免疫檢查點(diǎn)類藥物的療效。研究表明，目前僅少部分患者可受益于免疫檢查點(diǎn)藥物。因此，學(xué)術(shù)界對(duì)腫瘤免疫療法的探索從未止步。
4月20日，發(fā)表在Nature雜志上的一篇論文中，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種新型免疫細(xì)胞“士兵”——類先天性殺傷型T細(xì)胞（Killer Innate-like T cell，ILTCK）。這種新型細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間激活后不會(huì)耗竭，具有強(qiáng)大的腫瘤組織駐留能力，具抗腫瘤潛力。
來源：Nature
腫瘤新抗原（neoantigens）是指由腫瘤細(xì)胞基因突變引起的能被免疫系統(tǒng)識(shí)別并激活免疫系統(tǒng)的異常蛋白。大量的免疫檢查點(diǎn)藥物依賴CD8+T細(xì)胞識(shí)別腫瘤新抗原發(fā)揮腫瘤殺傷作用。然而，在此過程中，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)抑制T細(xì)胞活性，甚至誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。
這項(xiàng)新研究的通訊作者M(jìn)ing O. Li表示：“目前，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞療法在內(nèi)的腫瘤免疫治療仍圍繞傳統(tǒng)的T細(xì)胞。然而，這種方法在實(shí)體瘤中的療效十分有限，尤其是在突變負(fù)荷低的腫瘤中。
” 與腫瘤新抗原相對(duì)性的概念是非突變抗原，也即腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA），是腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先或異常表達(dá)的自身抗原，在正常細(xì)胞中也可能有一定程度的表達(dá)。ILTCK識(shí)別的對(duì)象就是非突變抗原，且識(shí)別過程不依賴樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用，因此，ILTCK的這種特性更像先天性淋巴細(xì)胞，始終處于戰(zhàn)備狀態(tài)，時(shí)刻準(zhǔn)備進(jìn)攻。
ILTCK獨(dú)特的分化特征（來源：Nature）
正常條件下，識(shí)別非突變抗原的T細(xì)胞都會(huì)被機(jī)體清除，避免產(chǎn)生自身免疫疾病。然而，ILTCK并不攻擊正常組織。一方面，ILTCK識(shí)別非突變抗原后，TCR信號(hào)傳導(dǎo)被抑制，ILTCK無法激活。另一方面，ILTCK發(fā)揮功能需要IL-15參與。IL-15在腫瘤組織高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)量很少。因此，ILTCK可以特異性清除腫瘤細(xì)胞。
IL-15對(duì)ILTCK發(fā)揮腫瘤殺傷作用至關(guān)重要（來源：Nature）
ILTCK并不在血液、淋巴液和淋巴結(jié)之間循環(huán)流動(dòng)，而是長(zhǎng)期駐留在組織中并監(jiān)視組織中的異?；顒?dòng)。此外，腫瘤內(nèi)部大量表達(dá)的非突變抗原以及ILTCK持續(xù)性激活的特性，賦予這類細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤功能。與CD8+T細(xì)胞相比，接受ILTCK治療的小鼠腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。
ILTCK在小鼠體內(nèi)發(fā)揮了強(qiáng)大的抗腫瘤功能（來源：Nature）
盡管這項(xiàng)研究絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)基于小鼠模型進(jìn)行，但研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌患者病理組織中也發(fā)現(xiàn)了類似ILTCK的T細(xì)胞。下一步，該研究團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)研究ILTCK的臨床轉(zhuǎn)化。
Li教授表示：“我們認(rèn)為這類ILTCK可作為腫瘤治療的靶細(xì)胞或基因工程載體。與傳統(tǒng)T細(xì)胞相比，它們可能更能到達(dá)實(shí)體瘤并發(fā)揮殺傷作用?！?/span>
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