復旦大學團隊揭示胰島素信號傳導機制,用于2型糖尿病治療
胰島素分泌缺陷會導致年輕人成熟期糖尿病（MODY）。胰島素信號級聯反應成分受損，例如IR亞型之間的競爭破壞胰島素信號傳導的產生或AKT2的缺失，導致胰島素信號傳輸的中斷，導致胰島素敏感性降低和2型糖尿病（T2D）。
氨基酸是否作用于細胞胰島素信號傳導尚不清楚，因為循環(huán)氨基酸水平的增加與2型糖尿病（T2D）的發(fā)作有關。近日，來自復旦大學的研究團隊報道了苯丙氨酸改變胰島素受體β（IRβ）并滅活胰島素信號傳導和葡萄糖攝取。相關研究成果發(fā)表在《Nature Communication》雜志上，這些發(fā)現揭示了胰島素信號傳導的激活和通過抑制苯丙基化而進行的T2D進展。
01 胰島素信號通路
胰島素是由胰臟內的胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。為了促進葡萄糖攝取，胰島β細胞在葡萄糖暴露時分泌胰島素，在其他細胞（如肌肉細胞）中激活胰島素信號傳導，以促進葡萄糖消耗后葡萄糖的攝取。
胰島素級聯反應任何步驟的損傷都會導致葡萄糖攝取缺陷并導致糖尿病。例如，胰島素分泌缺陷會導致年輕人成熟期糖尿病（MODY）。胰島素信號級聯反應成分受損，例如IR亞型之間的競爭破壞胰島素信號傳導的產生或AKT2的缺失，導致胰島素信號傳輸的中斷，導致胰島素敏感性降低和2型糖尿病（T2D）。
02 氨基酸
與脂肪酸相比，氨基酸在調節(jié)胰島素信號傳導和葡萄糖攝取中的作用尚不清楚，盡管在T2D患者中反復發(fā)現芳香族氨基酸，支鏈氨基酸和其他氨基酸的血液水平升高，表明失調的氨基酸水平要么是導致T2D的結果，要么是T2D的結果。
習慣性高蛋白攝入，通常用于減輕體重，增加氨基酸水平，并與胰島素抵抗和T2D風險增加有關。支持上調氨基酸可能是該疾病的根本原因的假設。氨基酸輸注或過量攝入蛋白質會降低胰島素敏感性，而與mTOR信號傳導激活無關，表明氨基酸可能不會主要通過激活合成代謝（例如蛋白質合成）來損害胰島素介導的葡萄糖處理，盡管必需氨基酸刺激骨骼肌線粒體蛋白質合成，這僅占總細胞蛋白質合成的一小部分，并降低健康人的胰島素敏感性。
此外，氨基酸可以通過抑制葡萄糖轉運來誘導人體骨骼肌的胰島素抵抗。這些結果將氨基酸供應過剩與胰島素抵抗，葡萄糖攝取抑制以及通過大多數未知機制進展為T2D聯系起來。結果表明，苯丙氨酸通過FARS使胰島素信號傳導失活，并且苯丙氨酸化是苯丙氨酸水平升高以滅活胰島素信號傳導的基礎。
03 阿斯巴甜
高蛋白飲食通常建議用于 T2D 患者，盡管研究表明，長期攝入高蛋白會誘發(fā)胰島素抵抗，高蛋白飲食，如高脂肪生酮飲食，可能具有短暫的血糖控制作用，但在長期暴露后可能會損害胰島素信號傳導，因此結果好壞參半。
此外，阿斯巴甜是一種廣泛使用的人造甜味劑，可減少糖的攝入量，并被認為對T2D預防有益。我們的研究表明，盡管阿斯巴甜在建議的劑量下是安全的，但過量給藥或長期暴露可能對胰島素信號傳導產生不利影響。
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