腫瘤新抗原疫苗+化療+PD-1，三管齊下治肺癌
隨著人類平均壽命延長、生活方式改變以及污染物的增加，癌癥發(fā)病率也不斷增高。在眾多類型的癌癥中，肺癌無疑是可怕的癌癥之一，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前列。
據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IARC）數(shù)據(jù)，2020年全球癌癥死亡病例預計996萬例，其中肺癌死亡180萬例，遠超其他癌癥類型，位居癌癥死亡人數(shù)前列。
而在我國，肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都位居惡性腫瘤首位。在肺癌中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌的85%。因此，研究對非小細胞肺癌（NSCLC）的治療策略十分重要。
BioNTech 公司聯(lián)合哈佛大學醫(yī)學院、圣路易斯華盛頓大學等機構(gòu)的研究人員，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer 的研究論文。
該研究報道了一項1b期臨床試驗，將個體化新抗原癌癥疫苗 NEO-PV-01 聯(lián)合化療和抗PD-1藥物派姆單抗（pembrolizumab）用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，證明這種治療方案具有良好的耐受性，并誘導具有效應表型的新抗原特異性CD4+ T細胞應答。
腫瘤細胞通過基因突變產(chǎn)生新抗原（Neoantigen），新抗原通過MHC分子呈現(xiàn)在細胞表面，隨后被T細胞識別。新抗原具有很強的免疫原性，因為它們只存在于腫瘤中，而不存在于正常組織中。然而，大多數(shù)新抗原是獨一無二的，患者之間存在差異，因此新抗原疫苗需要作為個性化疫苗專門為每個患者生產(chǎn)，這也限制了其臨床應用。
然而，隨著測序和生物信息學技術(shù)的快速發(fā)展，科學家們可以通過特定算法在個別患者中快速識別候選新抗原，并以此設計個性化新抗原疫苗。不僅如此，有研究顯示，這類疫苗可以與化療以及免疫檢查點抑制劑（例如如派姆單抗）協(xié)同作用，增強對腫瘤細胞的殺傷效果。
在這項新研究中，研究團隊報告了一項1b期臨床試驗的數(shù)據(jù)，該試驗結(jié)合個性化疫苗NEO-PV-01與化療和派姆單抗治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。NEO-PV-01是一種個性化新抗原疫苗，每個患者含有多達20種獨特的新抗原，以合成長肽的形式，采用TLR3激動劑poly-ICLC作為免疫佐劑。
該試驗旨在讓患者在疫苗生產(chǎn)期間接受標準的護理治療，即4個周期的化療聯(lián)合派姆單抗。這項單臂研究招募了38名之前沒有接受過轉(zhuǎn)移性疾病全身治療和免疫治療的患者，入組不受腫瘤PD-L1狀態(tài)的限制，且患者接受了至少一劑派姆單抗，并被定義為意向治療組（ITT）。
在ITT組中，16例患者完成了疫苗接種，僅報告了輕微的相關(guān)不良事件，表明NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗是安全的，耐受性良好。正如預期的那樣，與野生型肽相比，患者對新抗原表位的反應通常更強，39%和31%的疫苗多肽分別觀察到CD4+和CD8+ T細胞應答。40周后，對測試的34個表位中的85%觀察到疫苗誘導的免疫反應的長期持久性。
研究團隊對這些患者的腫瘤微環(huán)境（TME）和外周血進行了詳細的分子和免疫分析，他們發(fā)現(xiàn)，新抗原疫苗接種與化療和抗PD-1聯(lián)合使用具有強大的協(xié)同效果。令人驚訝的是，這些反應主要是CD4+反應（93%），而7%涉及CD4+和CD8+ T細胞，沒有一個涉及單獨的CD8+ T細胞。
更有趣的是，研究團隊在多名患者中觀察到對常見驅(qū)動突變KRAS G12C和G12V的表位擴散反應，其中3/4的表位擴散到KRAS突變的患者在治療開始后至少9個月實現(xiàn)了無進展生存期（PFS）。一部分患者（42%）的擴散表位反應是潛在的細胞毒性反應（CD107a+ IFNγ+），所有這些反應都是CD4反應。
此外，新抗原特異性CD4+ T細胞的單細胞測序提示了一種效應細胞毒表型，這與疫苗誘導的CD4+ T細胞在介導腫瘤細胞殺傷中的潛在作用一致。
雖然這項研究證明了NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗作為非小細胞肺癌一線治療的安全性和可行性，但現(xiàn)階段仍面臨著幾個挑戰(zhàn)：
1）近一半的患者無法生產(chǎn)疫苗，原因是活檢中腫瘤細胞數(shù)量少，或預測的高質(zhì)量新抗原不足。
2）一些新抗原過于疏水，無法合成為長肽。
3）難以預測候選表位的處理過程，這些表位可能不會在細胞表面處理和呈現(xiàn)。
4）新抗原疫苗誘導的T細胞反應都傾向于CD4反應，而無法誘導強大的CD8+ T細胞應答。
研究模式圖
綜上所述，這項新研究證明了個體化新抗原疫苗NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗在晚期非鱗狀非小細胞肺癌中的安全性和免疫原性，但該疫苗的抗腫瘤療效仍需進一步驗證。
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