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  中國突破性療法盤點：探尋高確定性創(chuàng)新藥
  
  2023-01-16 來源：醫(yī)藥魔方
  
  
  
  2022已然過去，不言而喻，對創(chuàng)新藥投資而言，這基本是躺平的一年。投資機構(gòu)這個對前兩年異?；鸨馁惖浪坪踝兊帽苤患?，偶有幾次出手，基本一半是在救自家被投項目，另一半轉(zhuǎn)向所謂超早期的項目——明眼人看得出來，這不過是寒冬的權(quán)宜之計。
  
  所幸10月后，在醫(yī)保政策預(yù)期修復(fù)、疫情放開等利好驅(qū)動下，二級市場創(chuàng)新藥行情逐漸企穩(wěn)，甚至跑贏大盤，一級市場交易活躍度也開始恢復(fù)，后兩天更是交易公告頻出。在此狀況下，投資機構(gòu)對2023年的行情開始有更多期待，感覺至少應(yīng)該是個正常年景。
  
  從目前市場動向來看，逐漸回身創(chuàng)新藥賽道的投資人們，開始越來越多主動提出，不再聚焦新奇故事、熱(nei)門(juan)賽道和所謂明星團隊，而更多關(guān)注臨床階段、臨床數(shù)據(jù)和差異化靶點。事實上，這背后核心邏輯就是3個字：確定性。
  
  被低估的CDE突破性治療
  
  經(jīng)歷了過山車般動蕩，創(chuàng)新藥投資雖然逐漸從熊市恢復(fù)，卻仍然令人心有余悸。這種情況下，擁抱確定性，勢必是未來相當(dāng)一段時間內(nèi)創(chuàng)新藥投資的主題。進入中后期臨床階段和擁有臨床數(shù)據(jù)意味著研發(fā)的確定性，差異化靶點意味著商業(yè)競爭的確定性。兩者兼得的項目，其后續(xù)發(fā)展預(yù)期，無論是公司IPO或者產(chǎn)品商業(yè)化，顯然要穩(wěn)健得多。
  
  在此投資邏輯下，創(chuàng)新藥項目尋找反而清晰了不少，畢竟中后期項目大都已浮出水面。不過即便如此，真找尋起來功夫也不少費。那么，有沒有能夠更直接篩選中后期高確定性創(chuàng)新藥項目的方法？
  
  CDE突破性治療可能是此前被投資機構(gòu)重視不足，但事實上卻相當(dāng)有價值的創(chuàng)新藥資質(zhì)。
  
  突破性治療是國家藥監(jiān)局在2020年出臺的加速審批政策，很明顯意在參考FDA Breakthrough Designation（BTD）。根據(jù)國家藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)，突破性治療品種認(rèn)定政策出臺2年多，共有133項獲批（按受理號計）。對比而言，2017年出臺的優(yōu)先審評政策，迄今共有1398項申請獲批。至少從稀缺度來看，突破性治療應(yīng)該是中國藥監(jiān)體系門檻和含金量較高的資質(zhì)。
  
  根據(jù)政策描述，突破性治療適用范圍是“防治嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的疾病、對于尚無有效治療手段的，該藥物可以提供有效防治手段或與現(xiàn)有治療手段相比具有更明顯的臨床優(yōu)勢”，所以很明確，必須有一定臨床數(shù)據(jù)才能獲批。
  
  高含金量+臨床數(shù)據(jù)，這樣特質(zhì)為我們探尋中后期高確定性創(chuàng)新藥項目提供了很好的切入點。
  
  天下英雄入吾彀中矣
  
  從醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫選擇突破性療法（CN）標(biāo)簽，共計有95個品種（截至2022/12/31）。一眼掃去，即可看見有許多我們耳熟能詳?shù)拿餍牵┤缍嗉襊D-1單抗、百濟澤布替尼、榮昌泰它西普和Her2 ADC，以及近期風(fēng)頭正勁的科倫博泰TROP-2 ADC等，頗有天下英雄入吾彀中矣感覺，這也再次從側(cè)面印證該資質(zhì)的含金量。
  
  從研發(fā)階段看，臨床II期及之后的品種合計90個，占了絕大多數(shù)，這確實也印證突破性治療需要臨床數(shù)據(jù)作為申請條件的要求。進一步分析，已經(jīng)批準(zhǔn)上市的品種有35個（有些以其他在研適應(yīng)癥申報），超過三分之一，再加上12個申請上市的品種，合計占半壁江山。一定程度上，我們可以認(rèn)為，獲批突破性治療的創(chuàng)新藥品種，后續(xù)成功研發(fā)上市的概率可能明顯大于其他未入榜的在研新藥。
  
  靶點自然也是備受關(guān)注的視角。不過相較而言，突破性治療畢竟都是有臨床數(shù)據(jù)的項目，其中多還是成熟靶點，譬如PD-1/L1抗體占了8項（包括康方的兩個雙抗），CART占了5項。比較有意思的是PI3K。眾所周知，去年4月之后，F(xiàn)DA因為安全性問題，整體收緊了對PI3K抑制劑的政策，單臂臨床幾乎不可能獲批。盡管如此，突破性治療榜單上仍然有5個項目靶向PI3K靶點，包括去年11月以單臂II期臨床獲批的瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑林普利塞。其余項目未來是否還能如此幸運，或許還需要繼續(xù)關(guān)注。
  
  誰在做創(chuàng)新開發(fā)？
  
  上榜品種來源也是重要的觀察視角。突破性治療針對的是在中國申報的創(chuàng)新藥品種，所以無論外企、License in、自研都可以申報。從企業(yè)上榜品種數(shù)量分析，一哥恒瑞上榜8項，強生和信達緊隨其后，本土企業(yè)上榜較多的的還有石藥和百濟。整體看來，多個品種上榜的MNC數(shù)量多余本土企業(yè)，彰顯其不俗的研發(fā)實力。
  
  不過，從品種分布統(tǒng)計，外企申報的品種有27個，只占95個品種的近30%。由此看出，雖然幾家MNC上榜品種都不少，但本土企業(yè)在研品種還是占了大多數(shù)。雖然相當(dāng)數(shù)量企業(yè)只有一個核心品種上榜，但這也正是Biotech的典型特征。這樣分布與我們?nèi)粘鴥?nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)格局的感覺應(yīng)該是一致的。
  
  近年爭議頗多的License in企業(yè)也都有品種位列其中。不過，倘若單以分子來源是否自己發(fā)現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)判斷是否License in，可能有失偏頗。畢竟當(dāng)下諸多中國創(chuàng)新藥的明星品種，如奧布替尼、阿帕替尼等，分子也并非后來成功開發(fā)的企業(yè)自己設(shè)計。
  
  License in模式近年引起爭議，核心原因大抵兩條：copy to China缺乏創(chuàng)新，僅有區(qū)域權(quán)益價值天花板過低。事實上，從科創(chuàng)板審核案例看，關(guān)鍵不在于分子是否外來，而是企業(yè)在該分子開發(fā)過程中是否真正開展了創(chuàng)新研究并創(chuàng)造了價值。這也是為何幾乎同時審核的海和藥物與亞虹醫(yī)藥，前者被否，后者卻獲準(zhǔn)IPO的主要邏輯。
  
  或許還有個更簡單的判斷方法：開發(fā)企業(yè)是否擁有候選藥物的全球權(quán)益。License in因原研仍在活躍開發(fā)歐美權(quán)益，故本土企業(yè)可直接copy國外臨床開發(fā)策略，跟著走就行；但如果拿到手的是全球權(quán)益，只能靠本土企業(yè)自力更生創(chuàng)新研發(fā)。事實上，這可能反而是國外Biotech從MNC拿項目更常見的模式，譬如Biohaven、Horizon這些，它們并不會被認(rèn)為是國內(nèi)通常理解的License in。
  
  明確了這一點，回到突破性治療清單，我們可以看到，大概只有15個品種是真正意義上的License in。諸如愛科百發(fā)AK0529、葆元醫(yī)藥Taletrectinib、應(yīng)世生物IN10018等這些，其實并不應(yīng)該被認(rèn)定為License in。
  
  BD合作的潛力選手
  
  除去外企和License in，剩余尚有53個品種，雖然未必是全部，但應(yīng)該能夠很大程度代表本土創(chuàng)新藥企業(yè)優(yōu)秀一批自主研發(fā)或開發(fā)的項目。
  
  各個角度都可對此印證，譬如License out。本土企業(yè)近年成功海外License out的品種，除耳熟能詳?shù)膸讉€PD-1單抗外，還有包括榮昌生物Her2 ADC、基石藥業(yè)舒格利單抗、艾力斯伏美替尼、豪森阿美替尼、科倫博泰TROP2 ADC、康方生物anti-PD1/VEGF-A雙抗均位列突破性治療清單，另外南京傳奇和馴鹿醫(yī)療的CART也在其中。
  
  如果進一步，算上同國內(nèi)企業(yè)的License out或者投資合作，那么還可以再加上亞盛奧雷巴替尼、冠科美博TQB2450、瓔黎藥業(yè)林普利塞、萬春藥業(yè)普那布林、葆元醫(yī)藥Taletrectinib這幾項。
  
  由此可見，突破性治療的上榜項目中，達成License out或者大藥廠合作的概率還是相當(dāng)高的，一方面因為項目質(zhì)量優(yōu)秀，另一方面還有臨床數(shù)據(jù)。若投資人想押寶創(chuàng)新藥項目成功License out，可以嘗試從清單中挖掘，成功率相對肯定更高。事實上，其中也確有不少項目，坊間傳聞?wù)诜e極開展相應(yīng)業(yè)務(wù)。
  
  尋寶突破性治療，挖掘高確定性
  
  綜上所述，獲批CDE突破性治療認(rèn)定的創(chuàng)新藥項目，在項目質(zhì)量，尤其是臨床數(shù)據(jù)方面確有相當(dāng)突出優(yōu)勢，后續(xù)獲批上市（自然對應(yīng)公司IPO）或者達成對對外授權(quán)許可交易預(yù)期也顯著高于其他項目。這些特質(zhì)與當(dāng)下創(chuàng)新藥投資的核心訴求——擁抱確定性，的確有著很好的匹配度。感興趣的投資機構(gòu)，不妨嘗試從該榜單中挖掘自己的目標(biāo)。
  
  以個人視角，列幾個突破性治療榜單中來自非上市公司，目前正在積極推進，且未來值得重點關(guān)注的創(chuàng)新藥：
  
  齊瑞索韋/AK0529（愛科百發(fā)）：RSV F蛋白小分子抑制劑，中國一個非腫瘤藥突破性治療品種。公司2022年4月宣布III期臨床達到積極結(jié)果，與安慰劑相比在RSV感染的嬰幼兒住院患者中顯著降低癥狀評分及病毒載量及病毒載量。2022年12月，CDE官網(wǎng)公司顯示公司已遞交該項目上市申請并獲得受理。
  
  IN10018（應(yīng)世生物）：FAK小分子抑制劑，針對腫瘤耐藥治療。FAK靶點近兩年研發(fā)快速升溫，被認(rèn)為針對實體瘤化療、靶向治療、免疫治療耐藥等都是關(guān)鍵樞紐。很多公司開始追這個靶點，但全球在臨床的僅有兩家。公司此前披露治療鉑耐藥卵巢癌前期臨床ORR 54.8%，PFS 7.26個月，并在2022年9月官宣完成II期關(guān)鍵性臨床病人用藥，其他多個適應(yīng)癥也在快速推進。
  
  TNM002（泰諾麥博）：全球一款進入臨床階段的重組抗破傷風(fēng)毒素全人源單克隆抗體，比較有特色的品種。I期和II期臨床試驗臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其安全性和耐受性良好，給藥后能達到較高的破傷風(fēng)抗體保護水平。TNM002注射液通過肌肉注射給藥，用于破傷風(fēng)的預(yù)防治療，無需額外皮試。公司2022年11月官宣進入III期臨床。
  
  艾瑪昔替尼/SHR0302（瑞石生物）：國內(nèi)自主研發(fā)的新一代JAK1抑制劑，也是在自免疾病治療領(lǐng)域獲得關(guān)鍵III期研究成功的國內(nèi)自研JAK1抑制劑。2022年11月，公司官宣特應(yīng)性皮炎III期臨床結(jié)果，8mg和4mg組嚴(yán)重瘙癢數(shù)字評分改善≥4分的受試者比例均顯著高于安慰劑組，達到研究預(yù)設(shè)的共同主要終點及所有關(guān)鍵次要終點。
  
  MRG003（美雅柯）：靶向EGFR ADC。ADC藥物開發(fā)活躍，但靶向EGFR的并不多，公司介紹，臨床前數(shù)據(jù)顯示MRG003對有可能克服EGFR突變/KRAS突變引起抗體靶向治療無效性問題，看起來也是主攻腫瘤治療耐藥。據(jù)2022年5月JAMA Oncology發(fā)表結(jié)果，MRG003在EGFR陽性鼻咽癌患者中表現(xiàn)出可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。
  
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