輝大基因基因治療藥物在美國(guó)獲批臨床
1月28日，輝大（上海）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“輝大基因”）宣布其自主研發(fā)的眼科基因治療候選藥物HG004獲得美國(guó)FDA授予新藥臨床試驗(yàn)（IND）許可，并將在多國(guó)開展用于治療RPE65基因突變引起的相關(guān)性視網(wǎng)膜病變的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
“我們很高興HG004項(xiàng)目獲得FDA的IND許可，這不僅標(biāo)志著公司一個(gè)IND許可的誕生，也意味著我們一個(gè)視網(wǎng)膜疾病管線正式進(jìn)入臨床開發(fā)階段。”輝大基因聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官姚璇博士表示，“HG004項(xiàng)目IND的獲批，證明了輝大基因完善的in-house基因治療管線開發(fā)能力，包括高質(zhì)量的臨床前試驗(yàn)，AAV工藝開發(fā)和分析方法開發(fā)，以及臨床開發(fā)等全鏈條。同時(shí)通過與藥明生基的合作，完成了GMP AAV的生產(chǎn)和質(zhì)量研究。HG004項(xiàng)目旨在開發(fā)一種單次注射給藥、非腺相關(guān)病毒血清型 2（non-AAV2）的基因替代療法，為全球因RPE65基因突變相關(guān)性視網(wǎng)膜病變而導(dǎo)致嚴(yán)重視力障礙或失明的兒童和成人患者提供治療、恢復(fù)和預(yù)防的手段?！?/span>
遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良（IRDs）是一類由基因突變引起罕見致盲性疾病，已報(bào)道致病基因超過250個(gè)。其中，RPE65基因突變可能會(huì)導(dǎo)致Leber先天性黑蒙（LCA）、嚴(yán)重的早發(fā)性兒童視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良（SECORD）、早發(fā)性嚴(yán)重視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良（EOSRD）或視網(wǎng)膜色素變性（RP），即這些疾病都被認(rèn)為是RPE65基因突變相關(guān)視網(wǎng)膜病變，代表同一疾病的表型連續(xù)體。
RPE65基因突變相關(guān)視網(wǎng)膜病變通常發(fā)病于出生至5歲之間，主要臨床表征包括夜盲（凝視伴嚴(yán)重夜盲癥和眼球震顫）、進(jìn)行性視野缺失和中心視力喪失。符合世界衛(wèi)生組織（WHO）失明診斷標(biāo)準(zhǔn)（雙等位基因RPE65突變）的患者比例隨年齡增長(zhǎng)而增加，40歲后達(dá)到100%。RPE65基因突變相關(guān)視網(wǎng)膜病變引起的嚴(yán)重和早期視力喪失，也可能會(huì)造成語言、社交和行為等其他功能的發(fā)育延遲。
HG004注射液是一種新型眼科基因治療在研藥物，旨在用于治療RPE65基因突變相關(guān)性視網(wǎng)膜病變。基于相同劑量的HG004和腺相關(guān)病毒血清型2（AAV2）的臨床前比較研究顯示，單次注射后第17周，Rpe65基因敲除小鼠模型中的小鼠視網(wǎng)膜功能恢復(fù)分別提高了67.6%（HG004）和35.8%（AAV2產(chǎn)品）。與AAV2相比，HG004顯示出更好的視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，并有望減少載體總劑量，從而降低AAV載體相關(guān)免疫原性或眼部不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)輝大基因新聞稿介紹，該公司將啟動(dòng)一項(xiàng)多國(guó)、多中心、多隊(duì)列、劑量探索性研究，將在RPE65視網(wǎng)膜病變成人及兒童患者中進(jìn)行。在不同國(guó)家將采用同一主方案。本研究的目的為評(píng)估HG004單次注射至52周的安全性、耐受性、有效性和長(zhǎng)期臨床耐受性，主要終點(diǎn)包括不良事件、特定實(shí)驗(yàn)室檢查和眼科檢查。這項(xiàng)研究還將通過多亮度移動(dòng)測(cè)試（MLMT）來評(píng)估視覺功能，受試者將在不同的光照水平下進(jìn)行移動(dòng)測(cè)試。在主要研究階段完成后，受試者將繼續(xù)在HG004的長(zhǎng)期隨訪研究中接受評(píng)估。
“HG004初步展現(xiàn)出了成為顛覆性療法的潛力，有望優(yōu)于AAV2介導(dǎo)的基因替代療法，我們對(duì)此感到非常興奮和期待?！陛x大基因聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問楊輝博士表示，“為了模擬RPE65基因突變相關(guān)性視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜表型和功能，我們獨(dú)立開發(fā)了Rpe65基因敲除小鼠模型。大量的臨床前研究表明，HG004在小鼠的RPE層轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和視力恢復(fù)顯著優(yōu)于AAV2?！?/span>
“我們獲得了高質(zhì)量的臨床前數(shù)據(jù)來支持我們計(jì)劃開展的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。HG004的起始有效劑量遠(yuǎn)低于現(xiàn)有已批準(zhǔn)上市的AAV2-hRPE65（LUXTURNA）基因治療產(chǎn)品，并且需要注射到視網(wǎng)膜中的體積更小?！币﹁┦勘硎荆?022年底，我們?cè)谥袊?guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）。臨床數(shù)據(jù)初步顯示，在單次注射HG004后的7天內(nèi)，低劑量HG004（載體劑量大約是已上市的AAV2-hRPE65基因治療產(chǎn)品的1/25）已經(jīng)使得原本即將完全失明的患者視力有了明顯實(shí)質(zhì)性恢復(fù)?！?/span>
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