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  紐約大學揭示化療對胰腺腺癌及其腫瘤微環(huán)境的影響
  
  2023-02-21 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2月13日，紐約大學研究團隊在《Nature Communications》上發(fā)表論文“Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment”，研究結果表明，化療深刻影響胰腺導管腺癌的腫瘤微環(huán)境，并可能促進對免疫治療的耐藥性。
  
  研究背景
  
  胰腺導管腺癌是一種高致死性癌癥，五年生存率約為11%。目前的治療選擇十分有限，只有 15%-20% 的患者符合以治愈為目的的前期手術條件，其余患者表現(xiàn)為不可切除的局部晚期疾病或遠處轉移。幾乎所有患者都接受輔助、新輔助或姑息性化療。免疫調節(jié)藥物（如檢查點抑制劑）的新進展尚未在胰腺導管腺癌中顯示出令人鼓舞的結果。因而，需要更深入地了解胰腺癌生物學，以開發(fā)更好的治療方法并改善治療效果。
  
  單細胞分析揭示了PDAC中的轉錄組景觀
  
  PDAC標本是通過手術切除原發(fā)性胰腺病變或通過內(nèi)鏡/介入放射學引導的原發(fā)性胰腺病變或肝轉移活檢獲得的。研究人員對每個腫瘤標本進行組織病理學評估以驗證惡性腫瘤，并對樣本進行突變分析。該分析表明，所有scSeq樣品都含有很少的缺氧細胞，程序之間沒有顯著差異，并且顯示出獨立于程序的低解離特征。
  
  繪制PDAC腫瘤微環(huán)境中的T / NK景觀
  
  為了更好地表征腫瘤浸潤淋巴細胞，我們分析了T / NK群體并確定了13個不同的簇。CD4 + T細胞聚集成四種不同的亞型：（i）CCR7 + CD4+（幼稚/中樞記憶標志物的高表達），（ii）IL7R + CD4 +（活化標志物的高表達），（iii）FOXP3 + CD4+（調節(jié)性T細胞基因的高表達）和（iv）CXCL13 + CD4 +（濾泡輔助基因的高表達）。CD8 + T細胞聚集成三個主要亞群：（i）GZMH + CD8 +（細胞毒性基因表達高），（ii）GZMK+ CD8+（表達效應記憶基因）和（iii）ITGA1 + CD8 +（組織駐留和衰竭標志物的表達）。
  
  我們還鑒定出CD4 +和CD8 + T細胞共享的小型ISG15 +簇，具有高干擾素（IFN）相關基因表達。NK細胞分離成高表達細胞毒性基因的GNLY+簇和具有較低細胞毒性基因表達和先前與組織駐留NK細胞相關的基因較高表達的XCL1+簇。較小的簇被鑒定為肥大細胞和漿細胞。T/NK亞群在樣本中異質分布，與基礎/經(jīng)典亞型無關。
  
  為了進一步評估CD8 + T細胞亞群的耗竭，我們對每個亞群的功能障礙和細胞毒性量表進行了評分。正如預期的那樣，GZMH + CD8 + T細胞的細胞毒性較高，CTLA4 + CD8 + T細胞的衰竭得分較高。除CTLA4 + CD4 + T細胞外，亞群之間的耗竭狀態(tài)相似。耗盡的CD8 + T細胞僅占所有CD4 + T細胞的8.2%。此外，耗盡的T細胞以及大多數(shù)其他CD8 + T細胞亞群異質地分布在樣品中，與上皮區(qū)室的Moffitt亞型組成無關。值得注意的是，ITGA8 + CD4 + T細胞是與基礎亞型顯著負相關的亞群。
  
  研究意義
  
  總而言之，在這項研究中，研究人員在單細胞轉錄組水平上系統(tǒng)地表征了人類PDAC的組成，并評估了化療對腫瘤微環(huán)境的影響。研究對腫瘤微環(huán)境的分析揭示了具有獨特特征的離散細胞亞群，進一步突出了PDAC腫瘤微環(huán)境的復雜性。研究發(fā)現(xiàn)在外部數(shù)據(jù)集中得到證實，化療深刻地改變了PDAC的腫瘤微環(huán)境，并可能通過減少抑制性檢查點分子表達和涉及CD8 + T細胞的相互作用而導致對免疫治療的進一步耐藥性。
  
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