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  哈佛聯(lián)合杜克大學創(chuàng)造出全人源卵巢類器官，有望開創(chuàng)癌癥等治療新方法
  
  2023-02-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  人類的生命起初從母體卵巢內(nèi)的卵細胞開始孕育；然而，令人驚訝的是，作為人類重要生殖器官的卵巢卻未被很好地研究?？茖W劍門一直致力于創(chuàng)建人類卵巢的體外模型，以便更深入地了解卵巢疾病并探索相關(guān)治療方法。但現(xiàn)有模型大多為人類細胞和小鼠細胞的組合體，因而并不能夠忠實地復制人類卵巢功能；此外，它們也需要花費許多時間在實驗室中發(fā)育成熟。
  
  近日，來自哈佛大學Wyss生物啟發(fā)工程研究所、哈佛醫(yī)學院和杜克大學研究人員與Gameto（一家致力于改善女性生殖疾病療法的生物技術(shù)公司）公司合作，創(chuàng)建了一種全人源卵巢類器官，該類器官能夠支持卵細胞成熟、實現(xiàn)卵泡發(fā)育和分泌性激素。無需從患者身上獲取組織，這種被稱為“ovaroid”的模型即可支持人類卵巢生物學相關(guān)的研究，并且可以開發(fā)針對不孕癥、卵巢癌等疾病的新療法。
  
  該技術(shù)目前已授權(quán)給Gameto公司；“ovaroid”模型在研究團隊近日發(fā)表于eLife雜志的論文中被詳細描述。
  
  全人源性卵巢類器官
  
  發(fā)育中的卵巢包含生殖細胞（后續(xù)生長成卵細胞）以及體細胞（支持生殖細胞生長）。當前的卵巢實驗室模型使用了人類的生殖細胞和小鼠的體細胞；因此，Smela博士以及團隊成員想看看是否可以誘導人類干細胞生長成為一種功能性全人源性卵巢（意味著該全人源卵巢類器官將有著人源性生殖細胞和體細胞）。
  
  研究團隊決定以顆粒細胞為目標——顆粒細胞是一種卵巢體細胞，能夠支持卵泡內(nèi)未受精卵細胞的發(fā)育，并分泌性激素雌二醇和孕酮。尚未有方法可以從人類誘導性多能干細胞（iPSCs）中有效地產(chǎn)生顆粒細胞，因此，研究團隊決定創(chuàng)建自己的方法。
  
  實驗工作流程圖：
  
  iPSC技術(shù)的新興領(lǐng)域是基于這樣的發(fā)現(xiàn)：將稱為轉(zhuǎn)錄因子（TFs）的蛋白質(zhì)（它們直接與DNA結(jié)合，并控制某些基因的“開”或“關(guān)”）引入人類誘導性多能干細胞（iPSCs），這些轉(zhuǎn)錄因子將引導人類iPSCs分化成神經(jīng)元、成纖維細胞等不同類型的細胞。研究團隊選擇采用該策略來產(chǎn)生人類顆粒細胞。通過““piggyBac轉(zhuǎn)位”技術(shù)，研究者將35個候選TFs插入到iPSCs基因組中。
  
  當這些TFs在iPSCs中表達后，研究者篩選了細胞，已查看哪些細胞產(chǎn)生了一種叫做FOXL2的蛋白質(zhì)——顆粒細胞的一種已知標志物。確定了六個與FOXL2表達相關(guān)的TF：NR5A1，RUNX1 / RUNX2，TCF21，GATA4，KLF2和NR2F2。接下來，研究者測試了這些候選TF的不同組合，發(fā)現(xiàn)NR5A1和RUNX1或NR5A1和RUNX2這兩種組合始終上調(diào)FOXL2。這兩種組合還驅(qū)動了AMHR2和CD82兩種蛋白質(zhì)的表達——它們是在顆粒細胞上發(fā)現(xiàn)的表面標志物（surface markers）。
  
  然后，研究人員觀察了這些新細胞的完整轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)它們表達了許多其他已知在顆粒細胞中活躍的基因。當研究者將這些新細胞的數(shù)據(jù)與其他人類胎兒卵巢細胞研究數(shù)據(jù)進行比較時，發(fā)現(xiàn)新細胞在基因表達上與妊娠12周時人類卵巢中的顆粒細胞相似。值得注意的是，該新方法僅僅花了五天時間。
  
  為了確保這些新的顆粒樣細胞也能復制正常的顆粒細胞功能，研究人員用雄烯二酮處理這些顆粒樣細胞，然后添加卵泡刺激素（FSH）。這些細胞在不添加FSH的情況下成功地從雄烯二酮中產(chǎn)生雌二醇；添加FSH時，其產(chǎn)量增加。這些顆粒樣細胞還產(chǎn)生了黃體酮——正常人類顆粒細胞在排卵后會分泌黃體酮。
  
  用16%的時間實現(xiàn)了100%人源性
  
  新顆粒樣細胞的功能與真實細胞非常相似，研究人員將它們與人類原始生殖細胞樣細胞（hPGCLCs）共同培養(yǎng)，以形成包括生殖細胞和體細胞在內(nèi)的卵巢類器官或“ovaroids”。
  
  在用hPGCLCs共培養(yǎng)顆粒樣細胞四天后，開始產(chǎn)生一種叫做DAZL的蛋白質(zhì)（一種預示著生殖細胞開始成熟之旅的標志物）。相比之下，用小鼠體細胞制成的類卵巢直到第32天才表達DAZL。人類生殖細胞的壽命不足以進一步發(fā)育成卵細胞，但類卵巢細胞在大約 16 天后開始形成由顆粒樣細胞組成的空卵泡樣結(jié)構(gòu)——盡管事實上沒有卵細胞存在。到第70天，類卵巢內(nèi)形成了許多不同大小的卵泡，其中一些已經(jīng)發(fā)展出具有成熟卵泡特征的多層（multiple layers），以支撐卵子。
  
  該論文的資深作者、哈佛醫(yī)學院遺傳學教授Church表示：“這本身就是一項壯舉——該人類卵巢類器官（human ovaroids）可以高效復制人類卵巢中可見的激素信號傳導、生殖細胞成熟和卵泡形成；更值得一提的是，這些可以在短短五天內(nèi)完成；而人/小鼠雜交卵巢類器官所需一個月的時間來完成。這無疑將會大大加快有關(guān)女性健康和生殖問題的研究?！?/span>
  
  Wyss團隊正在繼續(xù)開發(fā)人類卵巢類器官模型，并計劃整合其他卵巢細胞類型——包括產(chǎn)生激素的膜細胞——以便更充分地復制人類卵巢的復雜功能。他們還希望改進他們的培養(yǎng)系統(tǒng)，讓生殖細胞充分發(fā)育成卵細胞，并確定不同TF的較佳劑量。同時，Gameto公司已與一些領(lǐng)先的臨床機構(gòu)開始了臨床前研究，以探索人類卵子成熟所需的衍生共培養(yǎng)系統(tǒng)（derived co-culture system）。
  
  Wyss創(chuàng)始董事、哈佛醫(yī)學院及波士頓兒童醫(yī)院教授Don Ingber表示：“一半的人口是女性，但從歷史上看，對女性健康的關(guān)注和投資并沒有與男性那樣平等。我很高興看到能夠在實驗室研究人類卵巢方面邁出這重要一步，并期待這樣的模型能為女性生殖健康和疾病提供突破性見解?！?/span>
  
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