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  華西醫(yī)院黃燦華團隊研究發(fā)現(xiàn)癌癥治療新機制
  
  2023-02-27 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2月23日，四川大學華西醫(yī)院黃燦華研究團隊在《Nature Communications》上發(fā)表論文“PHGDH arginine methylation by PRMT1 promotes serine synthesis and represents a therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma”，揭示了PHGDH活性和絲氨酸合成的調節(jié)機制，并表明PHGDH甲基化是肝細胞癌（HCC）的潛在治療脆弱性。
  
  研究背景
  
  癌細胞通常會重新編程代謝模式，以滿足其生物質需求，以實現(xiàn)快速和可持續(xù)的生長。絲氨酸代謝在多種癌癥類型中被激活，通過為大分子（如蛋白質、核苷酸和脂質）合成提供前體和用于甲基化反應的一次性碳單元，支持腫瘤生長和轉移。此外，絲氨酸合成偶聯(lián)一碳代謝產(chǎn)生谷胱甘肽（GSH）和NADPH，兩種主要的內(nèi)在抗氧化劑，以維持癌細胞中的氧化還原平衡。癌細胞中絲氨酸代謝所需的細胞內(nèi)絲氨酸池可以通過細胞外輸入或從頭生物合成來補充。
  
  近期已經(jīng)有研究探索了絲氨酸代謝靶向策略，包括飲食絲氨酸/甘氨酸限制，絲氨酸合成抑制或每種策略的組合，并顯示出對癌癥治療的有利效果。然而，絲氨酸合成在癌癥中被調節(jié)的潛在機制在很大程度上仍然未知。
  
  研究進展
  
  新出現(xiàn)的證據(jù)表明，某些癌癥（如透明細胞腎細胞癌（ccRCC））的代謝組學和轉錄組學譜之間存在異質性。為了研究肝細胞癌中代謝物與基因表達特征之間的關系，研究人員對29對肝細胞癌和鄰近正常組織（隊列1）進行非靶向代謝組學分析，并使用來自同一隊列的27對組織進行RNA-seq分析。
  
  代謝組學和轉錄組學譜的無監(jiān)督主成分分析顯示，腫瘤與正常樣品幾乎完全分離。通過代謝組學和轉錄組學分析，分別鑒定出腫瘤組織中與正常組織相比豐度差異的169個代謝物（增加78個，減少91個）。與以前的代謝組學研究一致，我們觀察到三羧酸循環(huán)（TCA）中琥珀酸鹽，富馬酸鹽和蘋果酸水平降低，以及HCC組織中D-苯基乳酸和L-色氨酸水平相對于正常組織增加。差異代謝物的KEGG途徑富集分析顯示甘氨酸，絲氨酸和蘇氨酸代謝，TCA循環(huán)，精氨酸生物合成以及丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代謝的改變。
  
  令人驚訝的是，我們還觀察到代謝組學和轉錄組學數(shù)據(jù)之間缺乏線性相關性。具體而言，十分之五的代謝途徑顯示代謝物豐度增加，但基因表達水平降低。這些結果表明肝細胞癌的代謝組學和轉錄組譜不一致。
  
  PHGDH催化活性升高是HCC生長所必需的
  
  研究意義
  
  鑒于PRMT1介導的PHGDH甲基化在肝細胞癌生長中的關鍵作用，我們開發(fā)了一種治療肽來阻斷PHGDH甲基化。通過靶向PHGDH甲基化，該肽有效抑制絲氨酸合成，配合絲氨酸和甘氨酸限制抑制HCC生長，無明顯副作用?？傊?，研究結果揭示了調節(jié)PHGDH活性和絲氨酸代謝的機制，并表示 PRMT1介導的PHGDH甲基化是肝細胞癌的潛在治療靶點。
  
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