斯坦福大學巧妙改造皮膚細菌，激活免疫助力抗癌
皮膚微生物群通常與我們的組織和諧共處，不會引起炎癥或感染。然而，某些細菌共生者，包括皮膚細菌表皮葡萄球菌，可以誘導高度特異性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其功能尚不清楚。
2023年4月13日，斯坦福大學Michael A. Fischbach團隊在Science在線發(fā)表了題為“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”的研究論文，該研究通過表達固定在分泌蛋白或細菌表面蛋白上的腫瘤抗原改造皮膚細菌表皮葡萄球菌來，測試其驅(qū)動抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。在定植后，工程化表皮葡萄球菌能誘導產(chǎn)生腫瘤特異性T細胞，該T細胞成熟后能在血液中循環(huán)，并進而浸潤局部和轉(zhuǎn)移性腫瘤病變處，發(fā)揮細胞毒活性，進而減少局部和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的生長。
該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與免疫檢查點抑制劑結(jié)合，這些工程皮膚細菌能進一步導致小鼠排斥已建立的腫瘤。該研究結(jié)果表明對皮膚定植體的免疫反應(yīng)可以促進遠端部位的細胞免疫，并且可以通過在共生體中表達靶源性抗原來重定向到具有治療意義的靶點。
共生微生物群的某些成員在定殖時能引起強有力的T細胞反應(yīng)。這個免疫程序有三個決定性的特征。首先，誘導的T細胞亞型由細菌定殖體及其組織環(huán)境決定。例如，腸道共生節(jié)段絲狀細菌誘導T輔助17 (TH17）細胞，特定的梭狀芽孢桿菌誘導調(diào)節(jié)性T細胞，某些皮膚定殖表皮葡萄球菌誘導CD8+T細胞。其次，殖菌誘導的T細胞能表達一種細菌誘導特異性的T細胞受體（TCR）。這是一種特異性程度，通常與對感染病原體的免疫反應(yīng)有關(guān)。第三，這一過程發(fā)生在完整的、未發(fā)炎的上皮屏障上。因此，在沒有感染的情況下，生理性定殖能引發(fā)適應(yīng)性免疫。
這項工作試圖回答兩個基本問題，一個是基礎(chǔ)問題，一個是應(yīng)用問題。首先，該研究試圖通過探索定殖細菌誘導的T細胞的功能特性來了解宿主對定殖細菌的反應(yīng)“目標”；已知表皮葡萄球菌誘導的CD8+ T細胞能促進皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)和加速傷口閉合，這是CD8+ T細胞不尋常的功能。這些定殖細菌誘導的免疫細胞是否能夠執(zhí)行細胞免疫的核心功能(遷移和抗原特異性細胞毒性)？這對預(yù)防敗血癥和感染很重要。
其次，抗原特異性免疫反應(yīng)是腫瘤學、傳染病和自身免疫研究人員的興趣所在。共生細胞僅通過定殖就能誘導抗原特異性T細胞，這一過程持久、安全，并避免了通常與免疫刺激相關(guān)的不良副作用。共生免疫，特別是它的抗原特異性，能否通過將其重新定向到一個感興趣的靶標用作于治療?
該研究同時解決了這兩個問題。通過在表皮葡萄球菌中表達腫瘤抗原，可以誘導出由共生免疫程序許可但對腫瘤特異性的T細胞。通過這樣做，該研究可以探測這些T細胞是否能夠離開定植組織，浸潤腫瘤，并參與細胞毒活性。
該研究構(gòu)建了表達模型抗原--腫瘤衍生的新抗原的表皮葡萄球菌菌株，該菌株在皮膚定植時誘導腫瘤特異性CD4+和CD8+ T細胞。研究結(jié)果表明這些免疫細胞遷移到遠端皮膚部位和肺部，并表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。該研究還發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌必須是活的才能引起反應(yīng)，這表明這個程序需要積極的定植。
該研究還進一步探索定殖細菌誘導的T細胞與免疫檢查點阻斷是否有有效協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)兩者協(xié)同治療后，侵襲性B16-F10黑素瘤即使在確診后開始治療，通常也會被排斥。該研究結(jié)果表明皮膚共生細菌的定向免疫程序可以在組織穩(wěn)態(tài)之外發(fā)揮作用，而工程化改造皮膚共生細菌是一種簡單但強大的方法，可以產(chǎn)生針對目標的抗原特異性T細胞。
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