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  中南湘雅醫(yī)院發(fā)現肝癌治療新靶點
  
  2023-07-25 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  近日，中南湘雅醫(yī)院研究人員在期刊《MedComm》上發(fā)表了題為“The ubiquitin-specific protease 5 mediated deubiquitination of LSH links metabolic regulation of ferroptosis to hepatocellular carcinoma progression”的研究論文，該研究發(fā)現泛素特異性蛋白酶5 (USP5)在肝細胞癌(HCC)中被認為是淋巴特異性解螺旋酶(LSH)的一個真正的DUB, LSH是一個DNA甲基化抑制因子。功能研究揭示USP5與LSH相互作用并通過去泛素化活性依賴性過程穩(wěn)定LSH。USP5介導的LSH去泛素化通過上調溶質載體家族7成員11 (SLC7A11)抑制肝癌細胞鐵死亡，促進HCC的發(fā)生。另外，USP5抑制劑可抑制USP5對LSH的DUB活性，從而抑制HCC的進展。而且，在HCC患者中，USP5與LSH呈正相關，兩者均過表達并與預后不良有關。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌(HCC)是常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內發(fā)病率和死亡率分別位列第六和第三。由于HCC轉移和復發(fā)的發(fā)生率高，放療和化療對大多數HCC患者的療效有限，手術治療僅限于腫瘤早期，因此迫切需要明確HCC的潛在機制，以有效治療HCC。
  
  鐵死亡是一種主要由細胞內鐵催化活性和脂質過氧化引起的與代謝相關的、受調節(jié)的細胞死亡，定義為細胞內脂質過氧化物蓄積和氧化還原失衡。鐵死亡作為一種應激反應參與了一些退行性疾病、各種腎臟疾病、肝臟疾病、腦損傷和卒中等。同時，大量研究表明，腫瘤細胞對鐵死亡的高度易感性為多種腫瘤，尤其是肝癌的治療提供了難得的機會。鐵死亡是索拉非尼通過胱氨酸/谷氨酸反向轉運體SLC7A11治療肝癌的潛在機制之一。包括中草藥在內的天然產物的提取物和單體為誘導鐵死亡抑制肝癌提供了新的策略。
  
  表觀遺傳學主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質重塑，表觀遺傳學決定基因轉錄，對細胞命運和發(fā)育過程有重要影響。癌細胞經常破壞預先存在的表觀遺傳系統(tǒng)，以一種促進癌癥生長的方式重新編程基因表達。近年來，許多研究表明，包括lncRNA、去泛素酶(deubiquitinase, DUB)和硒在內的多種表觀遺傳調節(jié)因子通過調節(jié)代謝基因和中間體，導致脂質過氧化水平的改變，在鐵死亡中起著至關重要的作用。
  
  研究過程
  
  在各種癌癥中，染色質重塑酶LSH水平升高并與不良臨床結果相關，大量證據表明LSH促進腫瘤細胞的惡性進展。深入了解LSH的上游調控機制，對于發(fā)現治療癌癥的新靶點具有重要意義。在這里，研究人員確定了USP5是LSH的真正調節(jié)器。首先，USP5直接與LSH相互作用。其次，USP5通過去泛素化增強LSH蛋白的穩(wěn)定性，而這種能力可以被USP5抑制劑抑制。USP5可通過DUB LSH抑制鐵死亡，促進腫瘤進展。
  
  USP5作為dub家族中能夠特異性識別非錨定泛素的成員，參與了DNA修復、發(fā)育和應激反應等多種生物學過程。USP5可以調控許多腫瘤發(fā)生相關蛋白的穩(wěn)定性，從而促進腫瘤進展。然而，USP5在鐵死亡中的作用尚不清楚。在本研究中，研究人員發(fā)現USP5可以通過穩(wěn)定LSH來抑制鐵死亡。Degrasyn 抑制劑可以劑量依賴性地降低USP5蛋白的表達。同時，Degrasyn可以靶向USP5增加LSH上的泛素化，從而促進鐵死亡，抑制HCC進展。此外，研究人員發(fā)現只有USP5-WT，而不是USP5-C335A，可以通過去泛素化LSH來抑制鐵死亡。
  
  Degrasyn抑制劑通過靶向USP5促進鐵死亡抑制腫瘤進展
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員確定USP5是LSH的DUB，通過穩(wěn)定LSH蛋白來抑制肝癌細胞的鐵死亡，從而促進細胞增殖和腫瘤生長。本研究揭示了LSH的一種新的調控機制以及Degrasyn抑制劑對HCC進展的有效抑制作用，表明USP5可能進一步發(fā)展為HCC的潛在治療靶點。
  
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