基于CRISPR的基因編輯療法有望在今年首次獲得批準(zhǔn)上市，而在治療阿爾茨海默病方面，基于CRISPR的創(chuàng)新療法也有望挺進(jìn)臨床試驗(yàn)階段。日前，在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際大會(huì)（AAIC）上，來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校和杜克大學(xué)的兩支研究團(tuán)隊(duì)分別報(bào)告了各自的新研究成果。AAIC的新聞稿表示，這些進(jìn)展和阿爾茨海默病在研療法的多元化，顯示近期獲得FDA批準(zhǔn)的療法只是攻克阿爾茨海默病的開始。
CRISPR基因編輯降低淀粉樣蛋白沉積
加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)介紹了靶向淀粉樣蛋白前體（APP）的基因編輯策略。APP會(huì)被不同的蛋白酶切割，當(dāng)被α分泌酶切割時(shí)，會(huì)生成名為sAPPα的多肽片段，這種多肽片段具有神經(jīng)保護(hù)作用。而當(dāng)APP被β分泌酶切割時(shí)，則終會(huì)產(chǎn)生β淀粉樣蛋白，這被認(rèn)為是與阿爾茨海默病病理學(xué)相關(guān)的重要蛋白。
APP被不同蛋白酶切割可以產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)或病理蛋白（圖片來(lái)源：參考資料[6]）
研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是通過CRISPR基因編輯技術(shù)切除APP蛋白C端的一小部分，在防止APP被β分泌酶切割的同時(shí)，增強(qiáng)sAPPα的水平。
在小鼠動(dòng)物模型中，通過CRISPR基因編輯產(chǎn)生的截短APP蛋白在野生型小鼠中并沒有引發(fā)任何不良反應(yīng)，而在阿爾茨海默病模型小鼠中，利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送基因編輯系統(tǒng)進(jìn)入小鼠體內(nèi)導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積和相關(guān)神經(jīng)炎癥生物標(biāo)志物的顯著減少。同時(shí)，具有神經(jīng)保護(hù)功能的sAPPα水平顯著增加。
研究人員表示，由于APP介導(dǎo)細(xì)胞中很多正常功能，這一策略的目標(biāo)不是敲除APP，而是降低β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。不過有些業(yè)界專家仍然對(duì)這種基因編輯策略的安全性表示擔(dān)憂。APP基因的共同發(fā)現(xiàn)者，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Rudolph Tanzi教授表示，β淀粉樣蛋白是大腦抵抗外來(lái)病菌入侵的重要防護(hù)機(jī)制之一，如果通過基因編輯減少β淀粉樣蛋白，大腦抵抗感染的能力可能減弱。此外，清除β淀粉樣蛋白可能導(dǎo)致神經(jīng)突觸的過度興奮。
降低阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)水平
很多基因影響阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中影響力較大的一個(gè)基因稱為APOE ε4。攜帶一個(gè)拷貝的APOE ε4會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)2-3倍，而攜帶兩個(gè)拷貝的人群患病風(fēng)險(xiǎn)增加8-12倍。
杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于CRISPR的表觀遺傳學(xué)療法平臺(tái)，它使用沒有酶切割活性的Cas9，將激活或者抑制基因轉(zhuǎn)錄的因子攜帶到靶標(biāo)基因附近，在不切割DNA的情況下，抑制或激活靶標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。
基于CRISPR的表觀遺傳學(xué)療法平臺(tái)（圖片來(lái)源：CLAIRIgene公司官網(wǎng)）
在AAIC上，研究人員報(bào)告，特異性靶向APOE ε4的表觀遺傳學(xué)療法在不影響其它APOE等位基因的情況下，在人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞構(gòu)建的類器官模型和小鼠模型中，均顯著降低APOE ε4的表達(dá)水平。這提供了一種治療甚至預(yù)防阿爾茨海默病的新策略。
杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)成員已經(jīng)建立了名為CLAIRIgene的初創(chuàng)公司，利用這一技術(shù)平臺(tái)開發(fā)阿爾茨海默病和其它神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新療法。公司創(chuàng)始人之一，杜克大學(xué)的Ornit Chiba-Falek教授表示，這些進(jìn)展提供了概念驗(yàn)證，下一步該公司將進(jìn)行支持IND申請(qǐng)的研究。
潛力和挑戰(zhàn)并存
在APP和APOE之外，阿爾茨海默病的病理發(fā)生還涉及多種其它基因，包括PSEN2，PSEN1等等。這些基因都可能成為基因編輯療法的靶標(biāo)?；蚓庉嬁梢杂糜诩m正基因突變，激活或者抑制基因表達(dá)，以及生成具有治療/保護(hù)功能的蛋白。
基因編輯治療阿爾茨海默病的多種可能性（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
不過利用基于CRISPR的基因編輯技術(shù)治療阿爾茨海默病也需要面對(duì)多重挑戰(zhàn)。其中安全和有效的遞送方式是需要解決的重大挑戰(zhàn)之一?，F(xiàn)有的AAV載體會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，從而減弱基因編輯療法的效果，從安全性角度來(lái)講，非病毒載體可能具有更低的免疫原性，不過非病毒載體的配方仍然需要進(jìn)一步優(yōu)化。
此外，針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法需要穿越血腦屏障，目前通過核磁共振成像監(jiān)測(cè)藥物遞送到大腦的技術(shù)允許神經(jīng)外科醫(yī)師將藥物直接、準(zhǔn)確和一致地遞送到受特定疾病影響的腦區(qū)。AskBio公司中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）基因療法臨床開發(fā)副總裁Amber Van Laar博士表示，這一技術(shù)正在被用于遞送該公司治療帕金森病的基因療法。
不過，因?yàn)榈矸蹣拥鞍壮练e出現(xiàn)在廣泛的大腦區(qū)域中，治療阿爾茨海默病需要將療法遞送到更為廣泛的區(qū)域，基因編輯療法的遞送和編輯效率也仍然需要得到提高。雖然基于CRISPR系統(tǒng)治療阿爾茨海默病的創(chuàng)新療法仍然處于早期階段，但是它們也給患者帶來(lái)新的希望。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria C. Carrillo博士表示，非常歡迎這樣的研究，它們利用前沿科技推動(dòng)阿爾茨海默病的治療和預(yù)防。“我們的愿景是未來(lái)將有多款療法針對(duì)這一復(fù)雜疾病的不同方面，這些療法可以聯(lián)合使用，通過互補(bǔ)增強(qiáng)療效，降低風(fēng)險(xiǎn)，中止疾病的進(jìn)展，終治愈阿爾茨海默病和其它癡呆癥?！?/span>
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