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  山東大學(xué)齊魯醫(yī)院合作發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤的致癌基因及治療新靶點
  
  2023-09-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等機構(gòu)研究人員在國際期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為”BCL2L13 promotes mitophagy through DNM1L-mediated mitochondrial fission in glioblastoma” 的研究論文，在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)BCL2L13在GBM細胞系和臨床GBM組織樣本中表達顯著上調(diào)。機制上，BCL2L13靶向DNM1L的Ser616位點，導(dǎo)致線粒體分裂和高線粒體自噬通量。在功能上，這些改變顯著促進了GBM細胞在體外和體內(nèi)的增殖和侵襲?？偟膩碚f, 研究結(jié)果表明, BCL2L13在GBM中通過DNM1L介導(dǎo)的線粒體分裂促進線粒體自噬中發(fā)揮了重要作用。因此，BCL2L13的調(diào)控和生物學(xué)功能使其成為治療GBM的候選分子靶點。
  
  研究背景
  
  多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是成人中具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤。盡管手術(shù)切除后的放化療聯(lián)合治療取得了進展，但患者的中位生存期為14.6個月。因此，更好地了解GBM惡性進展的分子機制是至關(guān)重要的。
  
  BCL2L13是一種由人類染色體上的BCL2L13基因編碼的類blc2蛋白，早在20年前就被發(fā)現(xiàn)，但直到近期才開始引起人們的注意，并有可能成為研究熱點。它固定在線粒體外膜上，可以在各種組織和細胞中發(fā)現(xiàn)，包括癌細胞。與胃癌遠端組織相比，BCL2L13在胃癌近端組織中的表達顯著增加，這可能使其成為胃腫瘤惡性進展的標志。此外，缺乏BCL2L13與局部晚期直腸癌患者術(shù)前放化療(pCRT)無反應(yīng)相關(guān)，這為預(yù)測直腸癌患者pCRT療效提供了一種潛在的策略。BCL2L13也與白血病的腫瘤發(fā)生和不良預(yù)后有顯著關(guān)聯(lián)。在淋巴結(jié)陰性乳腺癌和肺腺癌中，BCL2L13與腫瘤侵襲行為呈負相關(guān)，表明BCL2L13根據(jù)特定細胞類型發(fā)揮不同作用。在膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域，研究人員發(fā)現(xiàn)BCL2L13在GBM中過表達，通過阻止MOMP和caspase-3激活抑制腫瘤細胞凋亡。在這項研究中，研究人員證實了BCL2L13在膠質(zhì)瘤中比在正常腦組織中高表達。
  
  此外，BCL2L13的上調(diào)與膠質(zhì)瘤的腫瘤組織學(xué)分級相關(guān)。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)BCL2L13支持GBM細胞的遷移和侵襲。然而，BCL2L13在GBM中的生物學(xué)作用和調(diào)控機制仍不清楚。
  
  自噬是一個進化上保守的過程，通過溶酶體介導(dǎo)的降解維持對細胞內(nèi)成分的控制。線粒體自噬是一種選擇性自噬，可降解受損或功能失調(diào)的線粒體，維持線粒體動力學(xué)和細胞穩(wěn)態(tài)。在細胞和組織修復(fù)過程中，自噬/有絲自噬主要作為一種保護機制來對抗應(yīng)激和多種病理，包括癌細胞。對于GBM，替莫唑胺治療、標準一線化療和放療可誘導(dǎo)細胞自噬，這被認為是細胞存活的逃逸機制。在本研究中，KEGG分析結(jié)果表明BCL2L13與GBM的自噬/有絲自噬密切相關(guān)。研究人員進一步證明BCL2L13促進GBM細胞線粒體分裂依賴的保護性線粒體自噬，這表明BCL2L13是GBM的潛在治療靶點。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  根據(jù)公共數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，本研究觀察到BCL2L13在膠質(zhì)瘤中的表達高于NBT。此外，BCL2L13的表達與膠質(zhì)瘤的組織學(xué)分級相關(guān)。研究結(jié)果還表明,敲低的BCL2L13 GBM細胞遷移和入侵能力顯著降低。BCL2L13促進了GBM細胞的惡性進展和侵襲行為?；谶@些發(fā)現(xiàn)，BCL2L13有望成為GBM分子靶向治療的潛在靶點。
  
  在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)BCL2L13在GBM細胞中起著關(guān)鍵的有絲分裂激活劑的作用。這些數(shù)據(jù)與另一份報告一致，該報告表明BCL2L13是酵母有絲分裂受體Atg32的哺乳動物同源物。研究人員發(fā)現(xiàn)BCL2L13誘導(dǎo)的線粒體自噬促進了GBM的惡性進展。3-MA或Baf抑制線粒體自噬可阻斷BCL2L13過表達引發(fā)的GBM細胞增殖、遷移和侵襲增強。這些結(jié)果表明BCL2L13誘導(dǎo)GBM的保護性有絲分裂。BCL2L13在GBM中高表達可能參與了放療、化療和靶向治療的耐藥過程。
  
  本研究發(fā)現(xiàn)BCL2L13通過增加線粒體分裂促進線粒體自噬。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)BCL2L13通過促進DNM1L S616磷酸化來促進線粒體分裂。選擇性線粒體分裂抑制劑Mdivi-1抑制BCL2L13過表達細胞的線粒體分裂和線粒體自噬。這些結(jié)果表明，BCL2L13促進了GBM細胞線粒體分裂依賴的保護性線粒體自噬。
  
  BCL2L13促進GBM細胞中線粒體分裂依賴的自噬
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究人員證明BCL2L13在GBM中是一個致癌基因，它誘導(dǎo)線粒體分裂，從而促進保護性線粒體自噬。這些結(jié)果表明BCL2L13是GBM的潛在治療靶點。
  
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