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  陸軍軍醫(yī)大學發(fā)表綜述：環(huán)狀RNA疫苗在疾病預防和治療中的應用
  
  2023-09-13 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  9月11日，陸軍軍醫(yī)大學研究人員在學術期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Circular RNA vaccine in disease prevention and treatment”的綜述，在這篇綜述中，研究人員全面描述了circRNA疫苗，包括它們的歷史和優(yōu)越性。研究人員還總結和討論了目前circRNA疫苗制備的方法學研究，包括它們的設計、合成和純化。研究人員強調(diào)了circRNA疫苗的遞送選擇及其在疾病治療和預防中的潛在應用。由于其獨特的高穩(wěn)定性、低免疫原性、蛋白/肽編碼能力和特殊的閉環(huán)結構，circRNA疫苗和基于circRNA的治療平臺在廣泛的疾病中可能具有優(yōu)越的應用前景。
  
  研究背景
  
  基于高通量RNA測序技術、生物信息學算法和實驗技術，circRNA已被大量鑒定，并被認為在生物體內(nèi)具有多種功能，甚至參與疾病進展。有名的Circrna是非編碼RNA，其功能是作為微小RNA (miRNA)或蛋白質(zhì)的海綿。此外，Circrna還可以作為蛋白質(zhì)復合物形成的支架和疾病診斷的生物標志物。在特殊情況下，環(huán)狀RNA也被發(fā)現(xiàn)作為轉錄本來指導蛋白質(zhì)編碼。隨著CircRNA更復雜功能的不斷發(fā)現(xiàn)，需要對其進行更深入的研究和應用。
  
  疫苗源于抗病毒免疫，刺激T細胞介導的細胞免疫和B細胞/抗體介導的體液免疫。疫苗有助于降低各種疾病的死亡率和發(fā)病率，被認為是公共衛(wèi)生領域偉大的成就之一。大多數(shù)疫苗依靠滅活或減毒活技術來刺激先天、細胞和體液免疫反應。這些疫苗的主要缺點是易致過敏，安全性和有效性不一。此外，亞單位疫苗是安全的，但存在免疫原性低、需要佐劑、成本高等缺陷。相比之下，含有抗原序列的RNA疫苗正在開發(fā)中，并日益受到世界各地制藥公司和研究人員的關注。與質(zhì)粒脫氧核糖核酸和病毒載體不同，RNA疫苗在進入細胞質(zhì)后可直接編碼抗原，具有非整合性、非感染性和良好的耐受性。然而，mRNA疫苗作為第一代基于RNA的疫苗，并不適合快速和經(jīng)濟的批量生產(chǎn)。具體來說，mRNA疫苗在儲存和體內(nèi)遞送方面都非常不穩(wěn)定。在較壞的情況下，解決這一限制的策略會大大增加mRNA疫苗的生產(chǎn)成本。因此，為了充分發(fā)揮RNA疫苗的潛力，需要采用其他方法。
  
  circRNA疫苗的研究史
  
  環(huán)狀RNA是一類共價封閉的RNA分子，于1976年首次在植物致病性類病毒中發(fā)現(xiàn)。1979年，電子顯微鏡也在真核細胞中檢測到無自由側翼末端的circRNA。在接下來的十年中，環(huán)狀RNA相繼在酵母和丁型肝炎病毒(HDV)中被檢測到，表明RNA的連續(xù)環(huán)狀結構可能不是偶然現(xiàn)象。隨著測序技術的發(fā)展，2012年哺乳動物轉錄組中首次發(fā)現(xiàn)大量circRNA。circRNA在生物體內(nèi)的發(fā)現(xiàn)促使人們通過體外合成對circRNA的性質(zhì)和功能進行探索。線性RNA前體的體外環(huán)狀化于1981年被披露，當從四膜蟲細胞細胞核中分離的轉錄物中獲得線性RNA分子被自催化剪接成環(huán)狀產(chǎn)物時。這是后來circRNA體外合成的基礎。鑒于人造環(huán)狀RNA可以在哺乳動物細胞中正確表達蛋白質(zhì)，且具有較低的免疫原性，純化的人造環(huán)狀RNA可能適合用于疫苗或治療性藥物等體內(nèi)應用。然而，基于環(huán)狀RNA的治療平臺不能保持持久的治療效果，也不具有疫苗應有的預防作用。因此，circRNA疫苗的出現(xiàn)和發(fā)展仍處于初級階段。
  
  circRNA疫苗的合成
  
  環(huán)狀化的線性RNA前體通常使用IVT方法合成。該方法利用噬菌體RNA聚合酶，如T7或SP6 RNA聚合酶，在DNA中擴增目標序列，產(chǎn)生大量線性前體。它無疑比大規(guī)模的蛋白質(zhì)生產(chǎn)和純化更簡單、更快、更清潔。在化學合成策略中，5 '末端的磷酸基和3 '末端的羥基提供了連接的官能團要求，一些縮合試劑，如溴化氰(BrCN)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)和疊氮化物-炔環(huán)加成物(ACC)，需要促進化學連接。酶合成策略通常由RNA連接酶實現(xiàn)。這些連接酶包括T4 RNA連接酶ⅰ和T4 RNA連接酶ⅱ，它們由感染了噬菌體T4的大腸桿菌產(chǎn)生。核酶連接是常見的循環(huán)途徑，通過PIE系統(tǒng)介導的連續(xù)酯交換反應實現(xiàn)。circRNA合成完成后，需要進行結構鑒定。連接位點是由線性RNA前體的兩個側翼提供的首尾連接，它存在于環(huán)狀RNA中，而不存在于線性RNA前體中。
  
  circRNA疫苗的純化
  
  circRNA的純化很重要，因為低免疫原性和蛋白質(zhì)表達都取決于circRNA成分的絕對同質(zhì)性。然而，PIE方法在合成更大的線性RNA和更簡單的反應方面具有優(yōu)勢，可以產(chǎn)生額外的聚合副產(chǎn)物。研究人員用RNase R處理以消除線性RNA污染物。circRNA合成后，circRNA成為一種獨特的環(huán)狀產(chǎn)物?？傮w而言，用于circRNA的純化仍然不足。純化方法有待進一步完善。
  
  circRNA疫苗的遞送
  
  除了純化以確保circRNA疫苗成分在體內(nèi)均質(zhì)且不會引發(fā)免疫反應外，合適的遞送系統(tǒng)還可以使circRNA逃避自身免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，并有助于將circRNA疫苗遞送到其靶位點進行表達。然而，基于RNA的疫苗療法的發(fā)展受到細胞遞送困難的阻礙。
  
  circRNA疫苗在疾病中的潛在應用
  
  面對新冠肺炎大流行的常態(tài)化，應對措施已從治療轉向預防。有基礎疾病的人，特別是老年人，容易受到嚴重的SARS-CoV-2感染。目前仍需要SARS-CoV-2疫苗。CircRNA疫苗在其他病毒性傳染病中也有潛在的應用。
  
  circRNA疫苗的潛在應用
  
  總結
  
  綜上所述，迫切需要開發(fā)和改進體外人工circRNA疫苗設計、合成、純化、遞送和治療應用的先進方法。在許多早期工作的基礎上，多種方法可能是互惠互利的。未來的研究應關注方法學的開發(fā)、完善、應用和臨床試驗。通過實現(xiàn)circRNA疫苗的完整性，基于circRNA的新型技術將為疾病的治療和預防開辟新的方向。期待circRNA疫苗的成功臨床轉化。
  
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