肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一，其中大約80%～85%都是非小細胞肺癌患者，5年生存率僅為15%。近年來，盡管肺癌的臨床治療手段日益豐富并取得了巨大的進步，但是由于許多患者確診時已達晚期并對化療耐受，因而達不到預期治療效果。近日，中國科學院動物進化與遺傳前沿交叉優(yōu)異創(chuàng)新中心、中國科學院昆明動物研究所陳勇彬團隊在Theranostics上發(fā)表論文，報道了PAQR4通過抑制Nrf2的泛素化降解來促進非小細胞肺癌化療耐藥的新機制，提示靶向PAQR4可能為非小細胞肺癌化療耐藥患者提供新的治療方案。
該研究團隊前期通過整合組學的方法，發(fā)現(xiàn)PAQR4在非小細胞肺癌組織和細胞中高表達，并與臨床患者的預后負相關(guān)。在腫瘤細胞中敲低PAQR4表達，可以顯著抑制腫瘤細胞的增殖能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PAQR4能與E3泛素連接酶Keap1一起競爭結(jié)合耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，從而抑制了Nrf2由Keap1介導的泛素化降解過程。Nrf2穩(wěn)定表達并在細胞核中積累，激活了一系列抗氧化應激及耐藥相關(guān)基因的表達。該研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控Nrf2轉(zhuǎn)錄因子泛素化修飾及蛋白穩(wěn)定性的新機制，提示未來篩選特異性靶向抑制PAQR4功能的先導化合物并聯(lián)合化療藥物進行治療，可以取得更好的臨床療效。
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