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  腫瘤轉移的“新克星”！南華/湘雅/北大學者聯(lián)合發(fā)文
  
  2023-11-10 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，南華大學/中南大學湘雅醫(yī)院/北京大學研究學者在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Near-Infrared-II Nanoparticles for Vascular Normalization Combined with Immune Checkpoint Blockade via Photodynamic Immunotherapy Inhibit Uveal Melanoma Growth and Metastasis”的研究論文，本研究中，研究人員介紹了一種新型納米粒子，命名為Combo-NP，由可生物降解的NIR II熒光偽共軛聚合物(TPA-BD)和血管抑制劑樂伐替尼組成，其主鏈上具有二硫鍵。Combo-NP具有雙重功能，不僅可以誘導細胞毒性活性氧(ROS)直接消除腫瘤細胞，還可以誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。這種ICD反應反過來又啟動了一系列強大的免疫反應，從而增加了細胞毒性T淋巴細胞(ctl)的產(chǎn)生。此外，Combo-NP通過使腫瘤血管系統(tǒng)正?；瘉斫鉀Q腫瘤缺氧問題。這一正?；^程增強了PDT的療效，同時促進了腫瘤微環(huán)境中ctl的浸潤。這些協(xié)同效應協(xié)同增強了納米顆粒的光動力免疫治療特性。此外，當與抗程序性死亡配體1 (anti-programmed death-ligand 1, PD-L1)聯(lián)合使用時，它們對腫瘤轉移表現(xiàn)出顯著的抑制作用。本研究介紹了一種創(chuàng)新的納米藥物策略，旨在引發(fā)治療葡萄膜黑色素瘤的全身抗腫瘤免疫反應。
  
  研究背景
  
  葡萄膜黑色素瘤(UM)是一種侵襲性惡性腫瘤，起源于眼睛的黑色素細胞。盡管通過放射治療或手術有效地控制了原發(fā)腫瘤，但50%的UM患者會發(fā)展為轉移性疾病。UM的總生存率很低，迄今為止，沒有標準的方法來同時靶向原發(fā)性UM和防止進一步的轉移。
  
  光動力療法(PDT)因其有效、無創(chuàng)、安全等優(yōu)點成為治療眼內(nèi)腫瘤的有效方法。在典型的PDT過程中，有兩種方法可以殺死腫瘤。一方面，光敏劑在光照下通過產(chǎn)生細胞毒性活性氧(ROS)直接殺傷腫瘤;另一方面，PDT可誘導免疫原性細胞死亡(ICD)，刺激腫瘤細胞釋放損傷相關分子模式(DAMPs)和腫瘤相關抗原(TAAs)，觸發(fā)樹突狀細胞(DCs)成熟和擴增T淋巴細胞浸潤，從而逆轉"冷腫瘤"為"熱腫瘤"進行免疫治療。然而，這種光動力免疫療法受到血管異常導致腫瘤乏氧這一主要障礙的極大限制，特別是對于實體瘤，它們通常具有異質(zhì)性的細胞生長超過其血供，從而導致腫瘤部位的氧濃度非常低(乏氧)，并增加了乏氧誘導因子和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達。導致促血管生成因子和抗血管生成因子的失衡，終導致功能和結構異常的血管表達增加。這些異常的血管網(wǎng)以排列紊亂、不成熟、高通透性為特征。腫瘤血管的異常導致缺氧，進而減少ROS的生成。此外，異常的血管導致腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(ctl)在腫瘤部位的浸潤和活性有限。此外，異常的血管還通過招募免疫抑制性免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境(TME)促進免疫逃逸。近期的研究表明，多靶點酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFRs)1 ~ 3、成纖維細胞因子受體(FGFRs)1 ~ 4和血小板源性生長因子受體(PDGFR) α，使血管正?；?。因此，這可以緩解缺氧和增加免疫反應，從而增強PDT的效果。
  
  研究進展
  
  良好的生物相容性和較低的全身毒性是生物醫(yī)學應用的先決條件。隨后，通過KM小鼠尾靜脈注射Len-NP、PDT-NP和Combo-NP，評價其生物安全性。隨后，構建了OCM1小鼠皮下腫瘤模型，研究Combo-NP在體內(nèi)的生物分布。接下來，在BALB/c裸鼠皮下OCM1腫瘤中評估了Combo-NP的抗腫瘤活性。通過H&E染色和末端脫氧核苷酸轉移酶介導的dUTP缺口與標記法(TUNEL)檢測了腫瘤組織的壞死和凋亡。H&E染色結果顯示，經(jīng)Combo-NP+L處理的小鼠腫瘤組織中出現(xiàn)較大的核碎裂、核溶解。同時，TUNEL檢測提示，Combo-NP+L組小鼠腫瘤組織中綠色熒光強度明顯高于其他組小鼠腫瘤組織。綜上所述，Combo-NP+L對腫瘤生長的抑制作用較強。
  
  Combo-NP在OCM1荷瘤裸鼠模型中的生物分布和抗腫瘤作用
  
  研究人員進一步研究了Combo-NP聯(lián)合α-PD-L1 mAb是否能誘導全身抗腫瘤介導的遠隔效應并抑制腫瘤轉移。為了驗證這一假設，首先，研究人員建立了一個雙側B16F10同基因模型來研究遠端腫瘤的腫瘤生長和免疫特征。為進一步研究復方np +L+α-PD-L1的協(xié)同抗腫瘤作用機制，于第16天處死小鼠，采用流式細胞術(FCM)分析繼發(fā)性(遠處轉移)腫瘤中的免疫細胞。研究人員進一步探索了免疫抑制劑包括MDSCs和Tregs的比例，結果顯示，與PBS相比，Combo-NP+L+α-PD-L1處理的小鼠的MDSCs和Tregs分別從13.2%下降到6.6%和15.6%下降到7.6%。結果表明，雖然其他治療組小鼠肺內(nèi)可見轉移結節(jié)，但Combo-NP+L+α-PD-L1治療組小鼠肺內(nèi)未見轉移結節(jié)。綜上所述，Combo-NP+L可充分激活抗腫瘤免疫反應用于光動力-免疫治療，并通過血管正?；兔庖哒{(diào)節(jié)改善免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。進一步聯(lián)合抗pd - l1單抗可激活更強的全身免疫活性，表現(xiàn)出更強的遠隔效應，抑制腫瘤轉移。
  
  聯(lián)合應用Combo-NP和α-PD-L1 mAb可誘導B16F10皮下腫瘤模型的全身抗腫瘤效應
  
  研究結論
  
  綜上所述，Combo-NP+L為UM的治療提供了一種新的、有前景的策略。它還可以作為一種潛在的免疫佐劑來提高抗pd - L1治療的效率，從而為對抗UM和其他相關癌癥提供一種新的治療模式。
  
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