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  哈醫(yī)大金焰教授團隊發(fā)文：膠質(zhì)母細胞瘤新進展機制
  
  2023-11-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，哈爾濱醫(yī)科大學金焰、吳楠共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“RPL22L1, a novel candidate oncogene promotes temozolomide resistance by activating STAT3 in glioblastoma”的研究論文，研究人員證實了RPL22L1通過激活EGFR/STAT3途徑促進了GBM的間質(zhì)性表型、侵襲性和進展。它可以作為GBM的STAT3抑制聯(lián)合治療的一個有前途的指標，高表達RPL22L1的患者可以從聯(lián)合治療中獲益。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成人中常見的侵襲性原發(fā)性腦癌，中位生存期僅為14.6個月。目前，GBM主要采用手術切除、放射治療和替莫唑胺（TMZ）化療作為一線治療。由于快速發(fā)展、腫瘤異質(zhì)性強、治療抵抗和復發(fā)，GBM患者的預后非常慘淡。目前，GBM仍需要更多有效的靶點和生物標志物來進行精準治療。因此，迫切需要揭示GBM發(fā)病和發(fā)展的分子機制，并確定有效的生物標志物，為治療提供理論依據(jù)。
  
  表皮生長因子受體（EGFR）是GBM的主要治療靶點之一。大約60%的GBM中發(fā)現(xiàn)了EGFR的變化，這會引發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和對TMZ的抵抗。然而，由于GBM的異質(zhì)性，靶向EGFR的治療是無效的，部分原因是由于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的增加。除了EGFR之外，還有許多其他分子調(diào)節(jié)因子對GBM的惡性程度和治療抵抗有貢獻，需要進一步探索。例如，信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是GBM的重要致病因素，并且可以被Stattic特異性抑制。STAT3的激活與GBM的惡性程度和不良預后密切相關。但是，STAT3在GBM治療中的應用仍需要進一步探索。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員進行了細胞功能實驗、原位和皮下異種移植腫瘤模型，以評估RPL22L1對GBM的影響和分子機制。結果顯示，RPL22L1在GBM中表達顯著上調(diào)，并與較差的預后相關。RPL22L1過表達增強了GBM細胞的增殖、遷移、侵襲、TMZ耐藥性和腫瘤形成能力，而RPL22L1敲降可以減少這些影響。研究人員發(fā)現(xiàn)RPL22L1促進了GBM的間充質(zhì)表型，并且這些效應的影響與EGFR / STAT3途徑密切相關。研究人員觀察到STAT3特異性抑制劑（Stattic）顯著抑制了RPL22L1的惡性功能，特別是在TMZ耐藥性方面。RPL22L1過表達增加了體內(nèi)外Stattic和TMZ聯(lián)合用藥的敏感性。此外，Stattic有效地恢復了RPL22L1誘導的體內(nèi)外TMZ耐藥性的敏感性。研究確定了一種新的候選癌基因RPL22L1，通過STAT3途徑促進了GBM的惡性程度。Stattic結合TMZ療法可能是RPL22L1高表達的GBM患者的有效治療策略。
  
  RPL22L1激活EGFR/STAT3
  
  途徑以促進GBM的惡性程度
  
  激活EGFR/STAT3途徑在GBM的進展中發(fā)揮重要作用。通過檢測過表達RPL22L1的GBM細胞的Western Blot，發(fā)現(xiàn)p-EGFR和p-STAT3明顯升高。相反，在敲降RPL22L1的GBM細胞中，它們顯著減弱。為了檢測EGFR、STAT3蛋白磷酸化水平與RPL22L1在GBM中的關系，進行了TMA的免疫組織化學分析。研究人員觀察到p-EGFR和RPL22L1（R=0.2914，P=0.0343）、p-STAT3和RPL22L1（R=0.5501，P=1e-04）之間呈正相關。此外，這些相關性也在移植瘤中得到檢測。
  
  為了進一步確認RPL22L1是否直接調(diào)節(jié)EGFR/STAT3途徑參與GBM的進展，使用EGFR抑制劑Gefitinib和STAT3抑制劑Stattic處理細胞模型。采用Western Blot驗證抑制效果。在功能實驗中，Stattic能夠顯著降低過表達RPL22L1的細胞的存活率，但Gefitinib不能。無論是Gefitinib還是Stattic都能顯著降低過表達RPL22L1的細胞的遷移能力和侵襲能力。由RPL22L1引起的EMT相關因子N-鈣粘蛋白、Vimentin、α-SMA、Snail2和Twist1的增加以及E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白的減少被這兩種抑制劑所抑制。免疫熒光染色也證實了這兩種抑制劑抑制了RPL22L1誘導的N-鈣粘蛋白和Vimentin的增加。這些結果表明，RPL22L1通過激活EGFR/STAT3途徑增強間質(zhì)型表型并促進GBM的進展。
  
  研究結果
  
  綜上所述，研究人員證實了RPL22L1通過激活EGFR/STAT3途徑促進了GBM的間質(zhì)性表型、侵襲性和進展。它可以作為GBM的STAT3抑制聯(lián)合治療的一個有前途的指標，高表達RPL22L1的患者可以從聯(lián)合治療中獲益。
  
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