研究揭示非小細(xì)胞肺癌潛在治療新靶點(diǎn)
近日，北京協(xié)和醫(yī)院胸外科主任李單青團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院陳長昊團(tuán)隊(duì)在國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上以原創(chuàng)性論著形式發(fā)表了關(guān)于非小細(xì)胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展。該研究揭示了類泛素化修飾介導(dǎo)細(xì)胞外囊泡包裝環(huán)狀RNA——circTLCD4-RWDD3促非小細(xì)胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，提示circTLCD4-RWDD3可能是非小細(xì)胞肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，也是全球第二大常見的惡性腫瘤，約85%的肺癌類型是非小細(xì)胞肺癌。淋巴轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑之一，也是導(dǎo)致患者預(yù)后不佳的主要原因。
目前研究普遍認(rèn)為，淋巴管新生是介導(dǎo)腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。腫瘤細(xì)胞與淋巴管之間需要通過多種信號分子傳遞信息，才能刺激淋巴管生成。細(xì)胞外囊泡是一種內(nèi)源性納米級膜顆粒，可運(yùn)輸分子貨物，介導(dǎo)細(xì)胞間通訊，促進(jìn)腫瘤淋巴管生成。
然而，非小細(xì)胞肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移和淋巴管新生的具體調(diào)控機(jī)制尚不清晰。鑒于此，研究團(tuán)隊(duì)通過高通量測序錨定了與非小細(xì)胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移顯著正相關(guān)的環(huán)狀RNA——circTLCD4-RWDD3，證實(shí)circTLCD4-RWDD3在淋巴轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌來源的細(xì)胞外囊泡中顯著富集。多中心隊(duì)列結(jié)果驗(yàn)證了研究團(tuán)隊(duì)的預(yù)設(shè)，circTLCD4-RWDD3與非小細(xì)胞肺癌患者的淋巴轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后顯著相關(guān)。通過體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了circTLCD4-RWDD3可誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌的淋巴管新生，進(jìn)而促進(jìn)癌癥細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移。
研究團(tuán)隊(duì)從分子機(jī)制層面闡明了circTLCD4-RWDD3促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌淋巴管新生及淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)理。circTLCD4-RWDD3能與hnRNPA2B1直接結(jié)合，并通過上調(diào)UBC9表達(dá)介導(dǎo)hnRNPA2B1的K108殘基發(fā)生類泛素化修飾。類泛素化修飾的hnRNPA2B1被ALIX的SUMO相互作用基序識別，激活A(yù)LIX進(jìn)而募集ESCRT-III，從而促進(jìn)circTLCD4-RWDD3在非小細(xì)胞肺癌來源的細(xì)胞外囊泡中的包裝富集。細(xì)胞外囊泡包裝的circTLCD4-RWDD3被淋巴內(nèi)皮細(xì)胞攝取，并激活淋巴管新生的始動因子PROX1的轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)其表達(dá)，從而導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌的淋巴管新生和淋巴轉(zhuǎn)移。
circTLCD4-RWDD3促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制示意圖（受訪者供圖）
在小鼠足墊-腘窩淋巴轉(zhuǎn)移模型中，研究團(tuán)隊(duì)通過突變hnRNPA2B1的K108殘基或ALIX中的SUMO相互作用基序，阻斷了細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的circTLCD4-RWDD3遞送，進(jìn)而抑制非小細(xì)胞肺癌的淋巴管新生和淋巴轉(zhuǎn)移。這一結(jié)果提示，該靶點(diǎn)有望成為非小細(xì)胞肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
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