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  華中科技大學(xué)發(fā)文：揭示膽管癌有效治療新靶點(diǎn)
  
  2023-12-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，華中科技大學(xué)研究人員在權(quán)威期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Targeting polycomb repressor complex 2-mediated bivalent promoter epigenetic silencing of secreted frizzled-related protein 1 inhibits cholangiocarcinoma progression”的研究論文，本研究中，研究人員分析了EZH2在CCA中的表達(dá)和患者預(yù)后。通過異種移植模型和原發(fā)性CCA小鼠模型，檢測(cè)并驗(yàn)證了基因敲低和過表達(dá)后CCA細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。針對(duì)DNA甲基化，在EZH2和SUZ12敲除的CCA細(xì)胞中進(jìn)行了基于RNA測(cè)序的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明，靶向PRC2可促進(jìn)SFRP1的表達(dá)，從而抑制CCA的進(jìn)展。
  
  研究背景
  
  膽管癌(CCA)是指與預(yù)后不良相關(guān)的一系列惡性腫瘤。在全球許多國家，CCA的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前，手術(shù)切除是有效的治療選擇。然而，不幸的是，在診斷時(shí)，幾乎三分之二的CCA患者已經(jīng)患有晚期疾病。此外，即使在切除后，仍有相當(dāng)比例的患者(68%至86%)經(jīng)歷局部或遠(yuǎn)處腫瘤復(fù)發(fā)。目前，CCA患者可用的全身治療僅限于吉西他濱+順鉑，這仍然是標(biāo)準(zhǔn)的化療選擇。然而，這種治療是治標(biāo)不治本的，收效甚微。因此，仍然需要探索新的藥物靶點(diǎn)來進(jìn)行CCA治療干預(yù)。
  
  多梳抑制復(fù)合物2 (PRC2)由EZH2、SUZ12和EED三個(gè)核心因子組成，作為染色質(zhì)相關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移酶，催化組蛋白H3上賴氨酸27的單、二和三甲基化(H3K27)。PRC2是在H3K27上具有活性的甲基轉(zhuǎn)移酶，EZH2作為PRC2的催化亞基，但需要EED和SUZ12的物理存在才能產(chǎn)生催化活性。多項(xiàng)研究證明，PRC2在血液學(xué)和實(shí)體腫瘤中都具有致癌特性。此外，其亞基在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和胰腺癌等多種癌癥中均存在顯著失調(diào)。PRC2的作用包括通過多種機(jī)制促進(jìn)癌癥進(jìn)展。首先，PRC2催化賴氨酸27處組蛋白H3的甲基化，即H3K27me3，它與癌癥轉(zhuǎn)移和生長有關(guān)。此外，EZH2具有非組蛋白甲基化酶催化活性，這也有助于癌癥的進(jìn)展。目前還沒有足夠的證據(jù)來確定PRC2是否有助于CCA的進(jìn)展并在CCA中發(fā)揮作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  大量研究揭示了PRC2在癌癥進(jìn)展中的重要作用，并表明它可能是一個(gè)有用的治療靶點(diǎn)。從PRC2的分子功能來看，它在腫瘤細(xì)胞的起源和腫瘤的發(fā)展過程中建立了一些基因的抑制狀態(tài)。EZH2是PRC2復(fù)合體的一個(gè)酶亞基，通過其催化和非催化活性在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮重要作用。靶向EZH2治療腫瘤是當(dāng)前涉及腫瘤免疫、腫瘤代謝和腫瘤耐藥的研究課題。在本研究中，研究人員從臨床數(shù)據(jù)、CCA細(xì)胞、異種移植小鼠和原代CCA模型中證實(shí)了PRC2的核心催化亞基EZH2的致癌作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除PRC2的三個(gè)核心亞基(EZH2、SUZ12和EED)以及EZH2抑制劑GSK126、GSK343，會(huì)損害PRC2特異性H3K27me3的催化功能，并進(jìn)一步導(dǎo)致SFRP1啟動(dòng)子的DNA低甲基化和SFRP1的轉(zhuǎn)錄激活。
  
  研究人員之前證實(shí)了SFRP1是CCA中DNA甲基化轉(zhuǎn)錄的高度調(diào)控基因。研究表明PRC2和DNA甲基化共同保護(hù)癌癥中的腫瘤細(xì)胞。事實(shí)上，EZH2作為募集DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的平臺(tái)，是某些基因啟動(dòng)子中DNA甲基化所必需的。在一些腫瘤中，EZH2可以募集DNA甲基轉(zhuǎn)移酶到相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)DNA甲基化。研究人員也證實(shí)了組蛋白修飾的沉積不足以抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。其原因是靶基因的表達(dá)受到H3K27me3和DNA甲基化的二價(jià)表觀遺傳調(diào)控。
  
  從本研究結(jié)果來看，敲除CCA中PRC2的三個(gè)亞基之一會(huì)導(dǎo)致其他兩個(gè)亞基的蛋白水平降低，這兩個(gè)亞基也會(huì)損害PRC2的H3K27me3催化功能。相反，SUZ12的轉(zhuǎn)錄后修飾通過增強(qiáng)PRC2功能促進(jìn)催化和抑制靶基因。針對(duì)EZH2，目前出現(xiàn)了多種抑制劑，包括針對(duì)EZH2特異性H3K27me3催化活性的抑制劑和降低EZH2或EED蛋白水平的抑制劑。包括地西他濱在內(nèi)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)DNMT3a、DNMT3b和DNMT1具有顯著的抑制作用，已被批準(zhǔn)用于治療血液腫瘤和向?qū)嶓w腫瘤擴(kuò)展。然而，它非特異性地降低全基因組甲基化并導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，這反過來增加了腫瘤增殖和侵襲的風(fēng)險(xiǎn)。因此，一種新的抗癌思路是通過EZH2抑制劑靶向prc2介導(dǎo)的DNA超甲基化引起的腫瘤進(jìn)展。
  
  在體外和體內(nèi)，抑制EZH2可破壞膽管癌(CCA)的進(jìn)展
  
  研究結(jié)論
  
  本研究為PRC2在CCA中的作用和潛在機(jī)制提供了深入的見解。它主要針對(duì)PRC2介導(dǎo)的H3K27me3和DNA超甲基化，導(dǎo)致SFPR1的二價(jià)啟動(dòng)子表觀遺傳沉默，抑制CCA的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向PRC2，例如使用EZH2抑制劑，可能是開發(fā)CCA抗癌藥物的一種有希望的方法。
  
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