鄭浩軒團隊揭示結直腸癌血管生成擬態(tài)形成機制
近日，南方醫(yī)科大學鄭浩軒團隊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“SOX2 promotes vasculogenic mimicry by accelerating glycolysis via the lncRNA AC005392.2-GLUT1 axis in colorectal cancer”的研究論文，研究結果表明，由于糖酵解和VM形成在癌癥中普遍失調，基于SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信號軸的治療干預可能在結直腸癌患者的治療中具有前景。數據表明，SOX2以糖酵解依賴的方式促進VM形成。SOX2通過轉錄激活AC005392.2的表達，有效增強糖酵解，通過增加SUMOylation來穩(wěn)定GLUT1蛋白，從而抑制GLUT1的泛素化和降解。研究揭示了結直腸癌中VM形成的新機制，為開發(fā)新的抗血管生成藥物或新的聯(lián)合方案提供了新的治療線索。
研究背景
血管生成的激活是癌癥的一個重要特征，對侵襲性腫瘤生長和轉移是必需的。VEGF/VEGFR是抗血管生成治療應用的主要藥物靶點。然而，抗VEGF/VEGFR治療的治療效益并未達到高期望，還伴隨著顯著的副作用和藥物耐藥性。因此，有必要基于未被發(fā)現的機制來尋找新的藥物靶點，以嘗試對抗腫瘤血管生成。
血管生成擬態(tài)（VM）是一種與經典腫瘤血管生成不同的腫瘤微循環(huán)模型。在VM中，腫瘤細胞形成血管并提供足夠的血液供應，獨立于內皮細胞。VM出現在某些高度侵襲性的惡性腫瘤中，并與不良的臨床預后密切相關。
研究表明，糖酵解通過滿足血管內皮細胞的糖酵解需求和產生酸性環(huán)境來促進血管生成。然而，糖酵解在結直腸癌細胞的VM形成中的作用還不明確。闡明潛在的分子機制可能有助于確定潛在的診斷生物標志物和治療靶點。
長非編碼RNA（lncRNA）代表一類大于200核苷酸（nt）的轉錄本，有很少或沒有蛋白質編碼潛力。越來越多證據表明，lncRNA通過調節(jié)多種生物過程，包括代謝、侵襲和轉移，在人類多種惡性腫瘤的致癌和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。
研究發(fā)現
在這項研究中，研究人員揭示了一個分子途徑，通過SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信號軸介導，負責促進結直腸癌細胞中SOX2介導的VM形成。研究發(fā)現可能有助于確定新的診斷生物標志物，并提供一種有前景的策略，通過抑制結直腸癌和其他與VM相關的癌癥中的糖酵解來治療VM形成。
SOX2通過增強結直腸癌
細胞中的糖酵解來促進VM形成
研究人員首先調查了SOX2對結直腸癌細胞中糖酵解的調節(jié)作用?；蚣患治?GSEA)顯示，SOX2的高表達與CRC（GSE17538, n?=?177）中的“HALLMARK_GLYCOLYSIS”和“REACTOM_ GLYCOLYSIS”基因特征呈正相關。通過SOX2過表達影響的差異表達mRNA的基因本體（GO）分析表明，SOX2調控的基因富集于糖酵解過程，表明SOX2表達與糖酵解存在相互作用。
然后，進行了qRT-PCR和免疫印跡分析以評估四種人類結直腸癌細胞系HCT116、RKO、SW620和LOVO中SOX2的表達。結果顯示，在SW620細胞中SOX2明顯升高，在HCT116細胞中在mRNA和蛋白水平上明顯降低。SOX2的過表達增加了HCT116細胞中糖酵解分子的表達、葡萄糖消耗和乳酸產生，而SOX2的沉默在SW620細胞中導致相反的結果。細胞外酸化率(ECAR)實驗的結果進一步驗證了SOX2的過表達有效增強了糖酵解，而SOX2的沉默則產生相反的結果。綜上所述，這些數據表明SOX2增強了結直腸癌細胞中的糖酵解。
研究結果
綜上所述，研究結果表明，由于糖酵解和VM形成在癌癥中普遍失調，基于SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信號軸的治療干預可能在結直腸癌患者的治療中具有前景。數據表明，SOX2以糖酵解依賴的方式促進VM形成。SOX2通過轉錄激活AC005392.2的表達，有效增強糖酵解，通過增加SUMOylation來穩(wěn)定GLUT1蛋白，從而抑制GLUT1的泛素化和降解。研究揭示了結直腸癌中VM形成的新機制，為開發(fā)新的抗血管生成藥物或新的聯(lián)合方案提供了新的治療線索。
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