暨南大學等團隊揭示非小細胞肺癌新治療靶點
1月18日，暨南大學和海軍軍醫(yī)大學研究人員共同通訊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“Targeting PAK4 reverses cisplatin resistance in NSCLC by modulating ER stress”的研究論文,研究結果表明，通過抑制GRP78表達，PAK4敲低可以通過調節(jié)內質網應激來促進NSCLC對順鉑的敏感性。因此，PAK4可能是NSCLC化療耐藥性的一個有價值的治療靶點。
研究背景
目前全球肺癌是導致癌癥相關死亡的主要原因，其中大部分是由于非小細胞肺癌（NSCLC）引起的。目前，完全切除手術是治療NSCLC有效的方法。然而，大多數(shù)被診斷為NSCLC的患者在診斷時已經錯過了手術的機會。化療是治療晚期NSCLC的主要方法，使用順鉑的化療是一線治療的主要方法。
順鉑通過誘導凋亡直接殺死癌細胞。然而，長期使用順鉑常常導致耐藥，從而導致治療失敗，如腫瘤進展或復發(fā)，終導致死亡事件。順鉑耐藥通常由于細胞防御機制導致，這種機制通過減少介導凋亡的能力、增強DNA損傷修復、改變細胞周期檢查點和破壞細胞骨架組裝來賦予耐藥性。然而，順鉑耐藥的確切機制仍然不清楚。
p21活化激酶(PAKs)是一個絲氨酸/蘇氨酸(Thr)蛋白激酶家族，與許多致癌信號通路密切相關。多種人類實體惡性腫瘤均表現(xiàn)出Pak亞型的突變激活或過表達。PAKs在基因轉錄、細胞骨架重組、致癌轉化、細胞增殖和細胞侵襲等方面發(fā)揮調控作用。
研究進展
PAK4可能在非小細胞肺癌中與順鉑耐藥性顯著相關。為了確認這一點，使用A549-res和NCI-H520-res細胞構建了穩(wěn)定的PAK4敲下（shPAK4）細胞。將細胞與不同濃度的順鉑（2.5、5、10、20、40、60、80和100μmol/L）孵育。與shCtrl細胞相比，表達shPAK4的A549-res和NCI-H520-res細胞中的順鉑IC50值降低。集落形成實驗顯示，PAK4敲下顯著抑制了A549-res和NCI-H520-res細胞的集落形成能力。在體外用5μmol/L順鉑處理后，PAK4缺失顯著增加了細胞凋亡比例。PAK4缺失細胞中的凋亡標記物（剪切的caspase-3、剪切的caspase-9和剪切的PARP）的比例明顯增加。這些數(shù)據(jù)表明，PAK4敲下增強了非小細胞肺癌順鉑耐藥細胞的凋亡。在對照組（A549和NCI-H520）中也觀察到了類似的結果。實驗結果表明，PAK4敲下促進了非小細胞肺癌細胞對順鉑的敏感性。
研究結果
綜上所述，研究結果表明，通過抑制GRP78表達，PAK4敲低可以通過調節(jié)內質網應激來促進NSCLC對順鉑的敏感性。因此，PAK4可能是NSCLC化療耐藥性的一個有價值的治療靶點。
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