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  上海交通大學(xué)李曉光/王慧團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制新機(jī)制
  
  2024-02-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月23日，上海交通大學(xué)李曉光/王慧研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting KDM4 family epigenetically triggers antitumour immunity via enhancing tumour-intrinsic innate sensing and immunogenicity”。本文中，研究人員證明了靶向kdm4的化療藥物JIB-04，從表觀遺傳學(xué)上觸發(fā)腫瘤固有先天免疫反應(yīng)和免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，從而產(chǎn)生令人印象深刻的抗腫瘤作用。臨床分析進(jìn)一步表明，KDM4B抑制可以顯著促進(jìn)免疫炎癥表型，并增強(qiáng)抗PD -1治療的益處。
  
  研究背景
  
  免疫逃避是癌癥的主要標(biāo)志，重新建立免疫監(jiān)視已被證明是一種有效的抗腫瘤策略。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)可以重新編程免疫系統(tǒng)，對癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)強(qiáng)大的靶向攻擊，從而在各種癌癥類型中產(chǎn)生令人印象深刻的臨床結(jié)果。然而，不到30%的患者對ICIs有客觀反應(yīng)。缺乏有效的抗腫瘤T細(xì)胞免疫，也被稱為“免疫冷”腫瘤，是大多數(shù)無反應(yīng)患者的特征。結(jié)合各種基于免疫的療法將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞炎癥腫瘤顯示出巨大的潛力，將免疫療法的益處擴(kuò)展到不太有利的免疫表型。
  
  表觀遺傳機(jī)制不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而且在腫瘤免疫中也起著重要作用。近年來對腫瘤表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，多種表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子參與染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾、DNA甲基化和RNA修飾，對腫瘤的免疫原性、免疫細(xì)胞功能和免疫治療反應(yīng)產(chǎn)生重要影響。因此，涉及表觀遺傳修飾藥物的治療策略有望通過刺激轉(zhuǎn)錄沉默的腫瘤抗原的產(chǎn)生、促進(jìn)新抗原的存在和呈遞以及激活腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)來協(xié)同增強(qiáng)腫瘤免疫原性。
  
  研究進(jìn)展
  
  盡管免疫療法已成為一種成功的癌癥治療臨床策略，但仍有相當(dāng)多的患者對免疫療法無反應(yīng)。誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)墓逃忻庖邞?yīng)答可能會(huì)將T細(xì)胞靶向免疫治療的益處擴(kuò)大到無應(yīng)答者。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)表觀遺傳抑制劑JIB-04顯著增強(qiáng)了腫瘤固有免疫應(yīng)答，具有顯著的抗腫瘤效應(yīng)。重要的是，jib -04誘導(dǎo)的DNA損傷觸發(fā)ICD并導(dǎo)致DAMPs釋放，從而激活先天和適應(yīng)性免疫。然而，在腫瘤細(xì)胞中抑制KDM4也通過增加PD-L1的表達(dá)誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥。聯(lián)合抗PD-L1治療有效克服了這種耐藥，并增強(qiáng)了抑制KDM4的抗腫瘤作用。
  
  靶向KDM4家族通過激活I(lǐng)型干擾素信號通路和T細(xì)胞免疫抑制腫瘤生長
  
  研究結(jié)論
  
  腫瘤治療的理想方法是激活機(jī)體的系統(tǒng)免疫反應(yīng)，同時(shí)殺滅癌細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，抑制KDM4除了具有直接的腫瘤細(xì)胞殺傷作用外，還能有效觸發(fā)固有免疫和適應(yīng)性免疫。這種刺激通過涉及I型IFN和ICD的機(jī)制發(fā)生，從而產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用。值得注意的是，在所有KDM4家族成員中，KDM4B在誘導(dǎo)I型IFN信號傳導(dǎo)和抗腫瘤效應(yīng)方面表現(xiàn)出較高的潛力。然而，抑制KDM4也可通過增加PD-L1的表達(dá)誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫耐藥，而聯(lián)合抗PD-L1治療可逆轉(zhuǎn)適應(yīng)性免疫耐藥。臨床分析進(jìn)一步表明，抑制KDM4B可以顯著促進(jìn)免疫炎癥表型，并增強(qiáng)抗PD-1治療的獲益。綜上所述，本研究結(jié)果表明，抑制KDM4在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的固有免疫應(yīng)答和增強(qiáng)免疫治療效果方面具有顯著的潛力。
  
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