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  科學(xué)家從蝎子到免疫療法團(tuán)隊將自然毒素用于CAR T
  
  2020-03-05 來源：攜手健康網(wǎng)
  
  根據(jù)今天在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的臨床前研究，希望之城的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)并測試了一種使用氯毒素(CLTX)的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，該毒素是蝎毒的一種成分，可將T細(xì)胞定向到腦腫瘤細(xì)胞。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。該機構(gòu)還開放了使用該療法的一項人體臨床試驗。
  
  CAR通常在其靶向域中摻入單克隆抗體序列，從而使CAR T細(xì)胞能夠識別抗原并殺死腫瘤細(xì)胞。相反，CLTX-CAR使用的是一種36氨基酸的肽序列，該序列首先從追獵者的蝎毒中分離出來，現(xiàn)在被工程化為CAR識別域。
  
  據(jù)美國癌癥協(xié)會稱，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見的腦腫瘤類型，也是致命的人類癌癥之一。由于腫瘤擴(kuò)散到整個大腦中，因此特別難以治療。為GBM開發(fā)包括CAR T細(xì)胞在內(nèi)的免疫療法的努力還必須與這些腫瘤內(nèi)的高度異質(zhì)性相抗衡。
  
  在這項研究中，希望之城的研究人員在來自一群患有GBM的患者的切除樣本中使用了腫瘤細(xì)胞，以比較CLTX結(jié)合與目前正在研究的CAR T細(xì)胞靶抗原(包括IL13Rα2，HER2和EGFR)的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)CLTX與更大比例的患者腫瘤以及這些腫瘤內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合。
  
  CLTX結(jié)合包括被認(rèn)為是種子復(fù)發(fā)的GBM干細(xì)胞樣細(xì)胞。與這些觀察結(jié)果一致，CLTX-CAR T細(xì)胞識別并殺死了大量的GBM細(xì)胞，而忽略了大腦和其他器官中的非腫瘤細(xì)胞。該研究小組證明，在基于細(xì)胞的測定法和動物模型中，CLTX導(dǎo)向的CAR T細(xì)胞在選擇性殺死人GBM細(xì)胞方面非常有效，而沒有腫瘤外靶向和毒性。
  
  希望之城的克里斯汀·布朗博士說：“摻入氯毒素的CAR擴(kuò)大了CAR T細(xì)胞療法可能靶向的實體瘤的人群，這對于那些難以治療的癌癥如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者特別需要。免疫治療遺產(chǎn)提供者網(wǎng)絡(luò)教授，T細(xì)胞治療研究實驗室副主任?！斑@是CAR T療法的全新靶向策略，其CAR融合了不同于其他CAR的識別結(jié)構(gòu)?！?/span>
  
  希望之城教授兼發(fā)育與干細(xì)胞生物學(xué)系主任Michael Barish博士發(fā)起了使用氯毒素靶向GBM細(xì)胞的CAR的開發(fā)。該肽已用作引導(dǎo)GBM切除手術(shù)的顯像劑，并為GBM腫瘤攜帶放射性同位素和其他治療劑。
  
  “就像蝎子使用毒液中的毒素成分來靶向并殺死其獵物一樣，我們正在使用氯毒素來引導(dǎo)T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，并具有CLTX-CAR T細(xì)胞可以移動并積極監(jiān)視細(xì)胞的額外優(yōu)勢。大腦尋找合適的目標(biāo)?！卑屠锸舱f?！拔覀儗嶋H上不是在注射毒素，而是在CAR的設(shè)計中利用CLTX的結(jié)合特性。其想法是開發(fā)一種將T細(xì)胞靶向TGB的細(xì)胞，使其比其他基于抗體的CAR靶向的細(xì)胞更廣泛?！?/span>
  
  巴里什補充說：“觀念是，在治療開始時可以殺死的腫瘤細(xì)胞比例越高，減慢或停止GBM生長和復(fù)發(fā)的可能性就越大?！?/span>
  
  東瑞王，一個博士生在市生物科學(xué)的希望的Irell&Manella研究生院，是科學(xué)家，建立和優(yōu)化CLTX-CAR T細(xì)胞的平臺，并確定金屬蛋白酶2需要CLTX-CAR細(xì)胞表面蛋白基質(zhì)T細(xì)胞活化。他補充說：“雖然人們可能認(rèn)為氯毒素是殺死GBM細(xì)胞的原因，但實際上根除它們的是CAR T細(xì)胞的腫瘤特異性結(jié)合和激活?！?/span>
  
  基于這項研究的有希望的發(fā)現(xiàn)，研究小組打算將這種治療方法引入診斷為GBM的患者，以期改善迄今難以治愈的癌癥的預(yù)后。隨著近來獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行，使用CLTX-CAR T 細(xì)胞的首次人類臨床試驗現(xiàn)在正在篩查潛在患者。
  
  這項工作得到了亞利桑那州斯科茨代爾市Ben&Catherine Ivy基金會的支持，該臨床試驗將由亞特蘭大的馬庫斯基金會提供支持。
  
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