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  上海交通大學(xué)發(fā)文揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新靶向治療方案
  
  2024-03-04 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月23日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Targeting SIRT3 sensitizes glioblastoma to ferroptosis by promoting mitophagy and inhibiting SLC7A11”的研究論文，這項(xiàng)研究闡明了SIRT3保護(hù)GBM免受鐵死亡影響的新機(jī)制。由于SIRT3在GBM樣本中的表達(dá)高于正常腦組織，研究人員假設(shè)通過靶向SIRT3來破壞線粒體的完整性和穩(wěn)態(tài)可以損傷腫瘤細(xì)胞而使正常細(xì)胞保持健康。因此，通過使用小分子化合物（如RSL3）誘導(dǎo)鐵死亡的同時(shí)抑制SIRT3的聯(lián)合策略代表了GBM治療的新方向。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種預(yù)后不良的高度惡性腫瘤，研究表明，在腫瘤生長(zhǎng)和侵襲過程中，GBM細(xì)胞對(duì)鐵的需求很高。作為人體中含量豐富的元素之一，鐵在許多生物過程中發(fā)揮著重要作用，包括氧氣運(yùn)輸、血紅素生物合成、DNA復(fù)制、電子運(yùn)輸?shù)?。與正常細(xì)胞相比，GBM細(xì)胞表現(xiàn)出異常的鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá)以及鐵相關(guān)酶活性水平的改變，這導(dǎo)致GBM細(xì)胞中鐵的可用性較高。這種鐵的高可用性促使了GBM的生長(zhǎng)和進(jìn)展，但也使得GBM細(xì)胞比正常細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡。
  
  鐵死亡是一種鐵依賴性細(xì)胞死亡形式，其驅(qū)動(dòng)因素是脂質(zhì)過氧化物（LPOs）的積累，這使其與凋亡和其他形式的細(xì)胞死亡有所不同。近年來，鐵死亡在包括GBM的多種癌癥進(jìn)展中日益成為一個(gè)重要的過程。了解鐵死亡如何特異性觸發(fā)GBM細(xì)胞，可以為在臨床上有效治療GBM并使正常腦細(xì)胞不受影響提供見解。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員首先發(fā)現(xiàn) SIRT3 在 GBM 組織中的表達(dá)高于正常腦組織，并且在 RAS 選擇性致死 3 （RSL3）誘導(dǎo)的 GBM 細(xì)胞鐵死亡期間 SIRT3 蛋白表達(dá)上調(diào)。然后，研究人員觀察到 GBM 細(xì)胞中 SIRT3 表達(dá)和活性的抑制使 GBM 細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì) RSL3 誘導(dǎo)的鐵死亡敏感。從機(jī)制上講，SIRT3 抑制導(dǎo)致亞鐵和 ROS 在線粒體中積累，從而引發(fā)線粒體自噬。RNA測(cè)序分析顯示，在GBM細(xì)胞中敲除SIRT3后，線粒體自噬通路上調(diào)，而對(duì)于通過細(xì)胞輸入胱氨酸合成谷胱甘肽（GSH）的鐵死亡關(guān)鍵拮抗劑SLC7A11的表達(dá)下調(diào)。在具有 SIRT3 敲低的 GBM 細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá) SLC7A11 恢復(fù)了細(xì)胞胱氨酸的攝取，從而恢復(fù)了細(xì)胞 GSH 水平，從而部分挽救了 RSL3 處理后的細(xì)胞活力。在 GBM 細(xì)胞中，SIRT3 通過 ATF4 調(diào)節(jié)SLC7A11轉(zhuǎn)錄。研究結(jié)果闡明了 SIRT3 保護(hù) GBM 免受鐵死亡影響的新機(jī)制，并為靶向 SIRT3 和誘導(dǎo)鐵死亡的潛在聯(lián)合治療方法提供了見解。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，這項(xiàng)研究闡明了SIRT3保護(hù)GBM免受鐵死亡影響的新機(jī)制。由于SIRT3在GBM樣本中的表達(dá)高于正常腦組織，研究人員假設(shè)通過靶向SIRT3來破壞線粒體的完整性和穩(wěn)態(tài)可以損傷腫瘤細(xì)胞而使正常細(xì)胞保持健康。因此，通過使用小分子化合物（如RSL3）誘導(dǎo)鐵死亡的同時(shí)抑制SIRT3的聯(lián)合策略代表了GBM治療的新方向。
  
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