同濟大學秦環(huán)龍/蔚青/朱慧媛團隊發(fā)現(xiàn)結直腸癌治療新策略
2月24日，同濟大學秦環(huán)龍/蔚青/朱慧媛研究團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression in KRAS p.G12D-mutant colorectal cancer by binding to DHX15”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)揭示了具核梭桿菌的致癌作用依賴于體細胞遺傳學和腸道微生物生態(tài)，并表明個性化調節(jié)腸道微生物群或為CRC治療提供更有針對性的策略。
研究背景
結直腸癌是全球第二常見的惡性腫瘤，其特征是特定的體細胞突變，包括癌基因、腫瘤抑制基因和DNA修復相關基因的病變。根據(jù)癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)數(shù)據(jù)庫，APC、TP53、KRAS和SMAD4是CRC患者中最常見的4個突變基因，它們的改變往往顯示出預后相關性。例如，在大約一半的人類CRC病例中發(fā)現(xiàn)了KRAS突變，并被認為是治療應答的關鍵決定因素。在KRAS中，第2外顯子的12密碼子是CRC中最常見的突變位點。作為臨床關注的焦點，目前還沒有藥物可以有效治療KRAS p.g 12d表達組織。
研究表明，具核梭桿菌可通過黏附上皮細胞、調節(jié)免疫微環(huán)境、促進細胞周期、激活TLR4信號和調節(jié)自噬等多種途徑加重CRC的發(fā)展和化療耐藥。雖然一些腸道微生物可促進CRC腫瘤生長，但其他一些微生物則發(fā)揮有益作用。最近的一項小鼠研究表明微生物干預顯著提高了抗pd -1治療的療效。此外，引入單一腸道微生物后，也觀察到抗CRC的作用。雖然這些結果帶來了重大的臨床意義，但需要對機制有更深入的了解，但需要更多的機制見解來促進基于腸道微生物群的發(fā)現(xiàn)的轉化。
研究進展
ERK信號的激活導致DHX15的表達，DHX15是DEAH-box RNA解旋酶家族的成員，是病毒誘導固有免疫基因表達所必需的。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DHX15的高表達與KRAS p.G12D突變相關，并且DHX15作為腫瘤細胞核中的特異性受體與具核梭桿菌相互作用介導結直腸腫瘤的發(fā)生。
狄氏副擬桿菌（P. distasonis）與多種不良健康狀況(包括炎癥性腸病、多發(fā)性硬化和肥胖)呈負相關，這與其對小鼠腸上皮損傷和結腸腫瘤發(fā)生的保護作用一致。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在攜帶p.g12d的小鼠和患者中，與攜帶WT等位基因的小鼠和患者相比，狄氏副擬桿菌和具核梭桿菌之間的競爭更為明顯。這些發(fā)現(xiàn)共同提出了將該細菌開發(fā)為益生菌或輔助治療結直腸癌的可能性，但仍需要更深入的探索。最近，KRAS抑制劑AMG510聯(lián)合抗pd -1單藥治療延緩了腫瘤生長，10種腫瘤中有9種完全消退，引起的關注人數(shù)最多。
具核梭桿菌侵入腫瘤細胞并與DHX15結合
研究結論
綜上所述，研究人員提出了一個依賴于體細胞基因型的CRC致病模型。在KRAS p.G12D突變的結直腸癌組織中，具核梭桿菌侵襲更多，ERK信號通路被激活并誘導DHX15表達。FN1859-DHX15的相互作用促進結直腸腫瘤的發(fā)生，并可通過狄氏副擬桿菌緩解。本研究結果或為攜帶KRAS p.G12D突變的難治性結直腸癌患者的個體化治療提供依據(jù)。
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