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  季天海/楊朝勇/吳玲玲：揭示腫瘤免疫逃避新分子機(jī)制
  
  2024-03-20 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年3月18日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院季天海、楊朝勇、吳玲玲共同通訊在《Advanced Science》上發(fā)表題為“Tumor Exosomal ENPP1 Hydrolyzes cGAMP to Inhibit cGAS-STING Signaling”的研究論文，據(jù)報(bào)道，多種腫瘤來(lái)源的外泌體攜帶ENPP1，能水解細(xì)胞產(chǎn)生的合成2′3′-cGAMP和內(nèi)源性2′3′-cGAMP，抑制免疫細(xì)胞中的cGAS-STING通路。此外，腫瘤外泌體ENPP1還可以水解與LL-37（2′3′-cGAMP的有效轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）結(jié)合的2′3′-cGAMP，以抑制STING信號(hào)傳導(dǎo)。此外，觀察到從人乳腺癌和肺癌組織中分離出的外泌體中ENPP1的高表達(dá)，腫瘤外泌體ENPP1抑制CD8+ T細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞的免疫浸潤(rùn)。研究結(jié)果闡明了腫瘤外泌體ENPP1在cGAS-STING通路中的基本功能，進(jìn)一步加深了對(duì)腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間串?dāng)_的理解。
  
  研究背景
  
  cGAS-STING通路是一種重要的先天免疫應(yīng)答通路，在自身免疫性疾病和癌癥中起著重要作用。從機(jī)理上講，環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS）作為胞質(zhì)DNA傳感器，可以首先識(shí)別來(lái)自入侵微生物病原體或受損細(xì)胞的雙鏈DNA（dsDNA），然后以三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鳥苷（GTP）為底物合成2′3′-環(huán)GMP-AMP（2′3′-cGAMP）。2′3′-cGAMP作為內(nèi)源性第二信使，與干擾素基因刺激因子（STING）蛋白結(jié)合，募集坦克結(jié)合激酶1（TBK1）蛋白，激活干擾素調(diào)節(jié)因子IRF3。然后，磷酸化的 IRF3 進(jìn)入細(xì)胞核并導(dǎo)致 I 型干擾素（IFN）的產(chǎn)生，從而啟動(dòng)抗癌和抗病毒的先天免疫反應(yīng)。為了增強(qiáng)宿主的先天免疫反應(yīng)，2′3′-cGAMP也可以輸出到細(xì)胞外，以激活旁觀者細(xì)胞中的cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)。事實(shí)上，2′3′-cGAMP 作為一種陰離子親水分子，在依賴于病毒顆粒、細(xì)胞膜通道、SLC46A 溶質(zhì)載體家族、工程跨膜（TM）缺陷 STING 蛋白或抗菌肽的細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移。作為cGAS-STING通路的關(guān)鍵因素，了解細(xì)胞外cGAMP和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-cGAMP復(fù)合物的命運(yùn)是必要的。
  
  截止目前，ENPP1是可以水解免疫遞質(zhì)2′3′-cGAMP的可檢測(cè)蛋白酶。然而，除了分布在腫瘤細(xì)胞膜上的ENPP1蛋白外，腫瘤微環(huán)境中是否還存在其他形式的可以水解2′3′-cGAMP的ENPP1蛋白。
  
  外泌體是由多種細(xì)胞類型分泌的脂質(zhì)雙層膜囊泡（直徑 30-150 nm），攜帶母體細(xì)胞的各種生物活性分子（例如蛋白質(zhì)和核酸）以促進(jìn)細(xì)胞間通訊。事實(shí)上，研究表明，腫瘤來(lái)源的外泌體是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間重要的通訊介質(zhì)，也是腫瘤微環(huán)境中其他非腫瘤旁觀者細(xì)胞之間的重要通訊介質(zhì)，可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。特別是，腫瘤來(lái)源的外泌體在調(diào)節(jié)先天免疫cGAS-STING信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用逐漸被闡明。例如，經(jīng)放射治療的腫瘤細(xì)胞已被證明可以分泌攜帶dsDNA的外泌體，以激活免疫細(xì)胞中的STING。最近，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)接頭分子 1 （STAM）已被證明可以將活化的 STING 寡聚體轉(zhuǎn)運(yùn)到外泌體中并降解 STING 寡聚體以負(fù)調(diào)控 STING 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。盡管這些研究表明外泌體在cGAS-STING通路的調(diào)控中起著重要作用，但腫瘤來(lái)源的外泌體調(diào)節(jié)cGAMP的分子機(jī)制仍然未知，這限制了我們對(duì)腫瘤來(lái)源的外泌體在cGAS-STING信號(hào)通路和腫瘤免疫逃逸中的調(diào)控機(jī)制的充分認(rèn)識(shí)。
  
  研究結(jié)果
  
  在此背景下，我們報(bào)道了各種腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體攜帶 ENPP1 蛋白;事實(shí)上，ENPP1在這些外泌體中高度富集。我們發(fā)現(xiàn)腫瘤來(lái)源的外泌體可以幫助游離的 2′3′-cGAMP 激活 STING 信號(hào)傳導(dǎo)。為了削弱外泌體介導(dǎo)的免疫增強(qiáng)，腫瘤外泌體ENPP1進(jìn)一步水解細(xì)胞外2′3′-cGAMP，以抑制免疫細(xì)胞中的cGAS-STING通路。LL-37 作為一種由多種細(xì)胞類型表達(dá)的抗菌肽，已被證明是 2′3′-cGAMP 的有效轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以增強(qiáng) cGAS-STING 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的免疫反應(yīng)。我們的研究還表明，腫瘤外泌體ENPP1可以有效地水解與LL-37結(jié)合的2′3′-cGAMP，從而抑制免疫細(xì)胞中的STING信號(hào)傳導(dǎo)。事實(shí)上，腫瘤外泌體 ENPP1 可能對(duì)任何形式的 2′3′-cGAMP 具有很強(qiáng)的降解活性，從而抑制 cGAS-STING 信號(hào)傳導(dǎo)。此外，我們的研究還表明，腫瘤外泌體ENPP1可以水解細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性2′3′-cGAMP，從而抑制旁觀者細(xì)胞中的cGAS-STING通路。事實(shí)上，我們觀察到腫瘤外泌體在肺癌和乳腺癌患者的組織樣本中表現(xiàn)出高 ENPP1 表達(dá)。重要的是，腫瘤外泌體ENPP1的表達(dá)水平分別與CD8+ T細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)。
  
  腫瘤外泌體ENPP1介導(dǎo)的cGAS-STING信號(hào)通路在腫瘤微環(huán)境中水解2′3′-cGAMP和LL-37-2′3′-cGAMP的機(jī)制模型。
  
  總體而言，我們的研究揭示了腫瘤外泌體ENPP1通過(guò)水解2′3′-cGAMP抑制cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制。這突出了腫瘤來(lái)源的外泌體在先天免疫反應(yīng)中的重要作用，并加深了我們對(duì) ENPP1 介導(dǎo)的 cGAS-STING 通路的理解。
  
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