同濟大學研究團隊發(fā)現轉移性乳腺癌有效干預策略
4月12日，同濟大學醫(yī)學院房林、李登峰共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“ANXA9 facilitates S100A4 and promotes breast cancer progression through modulating STAT3 pathway”的研究論文，研究人員預計ANXA9/S100A4將成為未來BC攔截的潛在有希望的治療靶點。
研究背景
近期的報告表明，乳腺癌(BC)約占所有女性癌癥的30%。據估計，2022年中國新診斷出42,000例BC病例，其中約三分之一預計將死于轉移性疾病。由于近期治療BC的進步，5年生存率已經有所提高。據估計，大約95%的I期BC患者達到至低5年生存率，而IV期患者的生存率急劇下降至28%。因此，轉移性BC (MBC)仍然是一種極其繁重和具有挑戰(zhàn)性的癌癥治療。
為了探索MBC的潛在靶向治療，研究人員檢索了ONCOMINE數據庫，其中BC的術語為“轉移”。研究人員發(fā)現，與非轉移組相比，膜聯蛋白9（ANXA9）在MBC組中高表達。ANXA9 是膜聯蛋白家族的一員，是一種鈣依賴性磷脂結合蛋白，可協(xié)同結合陰離子磷脂和細胞外基質蛋白 。多項研究表明，ANXA9的高表達可以通過激活胃癌中的轉化生長因子-β（TGF-β）通路來促進癌癥細胞增殖和遷移。據報道，ANXA9與胃癌分級、腫瘤蛋白53（TP53）突變、組織學亞型和免疫細胞浸潤有關。據報道，在BC中，ANXA9與雌激素受體1（ER1）相關，并且可以被雌激素受體β（ERβ）上調，這與BC骨轉移相關，使其成為BC潛在的有價值的靶點。
然而，對ANXA9在BC中的具體分子機制的研究仍然有限。由于ANXA9是ANXAs中的一個子分子，研究人員檢索了多個關于ANXAs的數據庫，以了解其潛在的機制。有報道稱，膜聯蛋白A2 (ANXA2)能以活性鈣結合形式調控S100鈣結合蛋白A10 (S100A10)。Pally等人報道S100A4通過細胞外基質促進BC進展。另一項研究表明，FGF2/FGFR1介導三陰性乳腺癌(TNBC)細胞上調并分泌S100A4，以適應血管內皮細胞并觸發(fā)癌癥相關成纖維細胞的運動。
研究發(fā)現
研究人員在轉移性乳腺癌組織中發(fā)現了高表達的ANXA9，它與乳腺癌的進展有關。體外功能實驗表明，ANXA9影響乳腺癌的增殖、運動、侵襲和細胞凋亡;在體內，下調ANXA9可抑制乳腺癌異種移植瘤的生長和肺轉移。一方面，研究人員發(fā)現ANXA9可以介導S100A4，從而調控AKT/mTOR/STAT3通路，參與p53/Bcl-2細胞凋亡;另一方面，研究人員發(fā)現ANXA9將S100A4從細胞轉移到腫瘤微環(huán)境中，并通過Ser2和Thr69位點的自我磷酸化，介導細胞因子IL-6、IL-8、CCL2和CCL5的分泌，參與血管生成。研究結果證明了ANXA9在促進乳腺癌進展中的重要作用，從而提示通過靶向ANXA9的治療干預可能有效治療轉移性乳腺癌。
研究結論
綜上所述，研究人員預計ANXA9/S100A4將成為未來BC攔截的潛在有希望的治療靶點。
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