漸凍癥治療新突破：基因療法實現(xiàn)較好治療效果，已獲FDA批準
肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，俗稱漸凍癥），是世界衛(wèi)生組織（WHO）認定的五大絕癥之一，這是一種常見的運動神經(jīng)元疾病，患者通常在發(fā)病3-5年內(nèi)癱瘓甚至死亡。
2023年4月25日，美國FDA批準了一種反義寡核苷酸（ASO）藥物Toferson上市，用于治療SOD1基因突變的漸凍癥成年患者。該藥物由渤健和lonis共同開發(fā)，通過鞘內(nèi)注射給藥，靶向突變SOD1基因的mRNA，促進其降解，從而減少突變型SOD1蛋白和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）。
近日，瑞典于默奧大學(xué)宣布了一項漸凍癥的突破性治療進展，研究團隊使用基因療法Toferson大大減緩了一位漸凍癥患者的疾病進展。該患者經(jīng)過4年的治療，仍然可以爬樓梯，從椅子上站起來，吃飯和說話也都很好，過著積極而充實的社交生活。
該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、于默奧大學(xué)的 Peter Andersen 教授表示，這是我們30多年來的一個研究突破，我們此前從未見過使用任何其他治療方法能夠獲得如此有效的治療結(jié)果。2020年初我們診斷出該患者時，預(yù)計較多還有1.5-2年的生存期，但經(jīng)過治療，他的表現(xiàn)遠遠超出預(yù)期。Toferson不僅顯著降低了致病SOD1蛋白的水平，同時還顯著抑制了疾病進展。
該患者來自瑞典南部的一個家庭，此前，他的一位親屬被診斷患有漸凍癥，他的血液樣本也被提供給了于默奧大學(xué)的漸凍癥研究團隊，但他當(dāng)時選擇了不被告知基因檢測結(jié)果。但實際上，他確實攜帶了漸凍癥的致病基因突變，四年前，他出現(xiàn)肌肉無力的癥狀后，被正式確診患有SOD1基因突變的漸凍癥。
自2020年夏季以來，該患者參與了Toferson治療SOD1基因突變的漸凍癥的3期臨床試驗研究，該臨床試驗針對運動神經(jīng)元中SOD1蛋白錯誤折疊和聚集的SOD1基因突變的漸凍癥患者，患者每四周接受一次實驗性治療。
Toferson（商品名Qalsody）
當(dāng)一個人的SOD1基因發(fā)生突變時，會在大腦和脊髓中產(chǎn)生突變SOD1蛋白。隨著時間的推移，突變SOD1蛋白的積累會殺死控制肌肉運動的神經(jīng)細胞，這可能會導(dǎo)致漸凍癥癥狀。當(dāng)神經(jīng)細胞受損或被破壞時，會釋放神經(jīng)絲，突變SOD1蛋白積累得越多，被殺死的神經(jīng)細胞就越多，腦脊液和血液中的神經(jīng)絲水平也就，因此，神經(jīng)絲水平被認為是漸凍癥疾病進展的重要生物標志物。
該患者于2020年4月被診斷出患病時，其漸凍癥生物標志物神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平非常高，在腦脊液中濃度達到了11000ng/L，這一水平在漸凍癥患者中都很高。而在4年后的現(xiàn)在，其神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平降至1200左右，下降幅度近90%。在該患者這個年齡段的健康人的腦脊液中NfL水平通常低于560ng/L。而該患者的血液中NfL水平已經(jīng)降至正常水平，近期的檢測值為12ng/L，正常水平為13ng/L以下。
ALSFRS-R評分量表顯示，該患者的運動功能水平與健康者（48分）相比有所下降，但在過去18個月里，評分幾乎保持在相同水平，約為35-37分，這意味著該患者的運動功能水平與健康個體相比下降了約26%。
對于這種攜帶SOD1基因突變的侵襲性漸凍癥患者，他們的ALSFRS-R評分通常每個月?lián)p失1-1.5分。如果不進行治療，預(yù)期該患者的疾病進展會非?？欤⒃?-12個月內(nèi)導(dǎo)致嚴重殘疾，并且很可能在1.5-2年內(nèi)死亡。如今，該患者已經(jīng)發(fā)病四年之久，目前仍能爬樓梯，這堪稱奇跡。而且，他的生活并未受到太多影響，他的語言能力仍然正常，還能購物、照顧孩子，精神上的感覺也好多了，重新有了生活的希望。
漸凍癥是一種復(fù)雜的疾病，只有2%-6%的患者屬于SOD1基因突變的漸凍癥，這類漸凍癥患者通常是家族遺傳，但在一些散發(fā)性漸凍癥患者中也發(fā)現(xiàn)有SOD1基因突變。目前尚不清楚Toferson是否對其他類型的漸凍癥有類似效果，這還需要進一步探索。
Toferson已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準，用于治療SOD1基因突變的漸凍癥成年患者。
研究團隊表示，下一步將研究接受Toferson治療的患者的結(jié)果，該藥物對一些患者有效，但并非對所有患者都產(chǎn)生了同樣的積極效果。這可能是劑量的問題，也可能是在漸凍癥不同階段治療導(dǎo)致的，這些問題都有待回答。
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