滕皋軍院士/任正剛教授研究成果發(fā)布：為晚期肝癌治療提供新策略
2024年5月6日，由中國科學院院士、東南大學附屬中大醫(yī)院院長滕皋軍教授，復旦大學附屬中山醫(yī)院任正剛教授牽頭開展的CHANCE（中國肝癌臨床研究聯(lián)盟）2201項目“靶免藥物聯(lián)合/不聯(lián)合肝動脈化療栓塞術（TACE）一線治療晚期肝細胞癌的多中心、真實世界研究”，其成果在線發(fā)表于《柳葉刀（Lancet）》子刊《電子臨床醫(yī)學（eClinicalMedicine）》(IF:15.1，1區(qū))。研究結果顯示，肝動脈化療栓塞術（TACE）聯(lián)合靶免治療晚期肝細胞癌，顯著地優(yōu)于單純的靶免藥物治療。這也是滕皋軍院士團隊在TACE聯(lián)合靶免藥物治療與單獨TACE在中晚期肝癌中的療效比較（CHANCE001、CHANCE2211）取得成果之后的又一項新進展，為晚期肝癌臨床治療再添新證。
研究背景
肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第三大原因。盡管繼續(xù)努力降低肝細胞癌的發(fā)病率，但預測表明，在隨后的二十年中，這些數字將進一步上升。超過 50% 的 HCC 患者被診斷為晚期（巴塞羅那診所肝癌 [BCLC] C 期），使他們不符合根治性治療的資格。這些晚期患者以及不適合局部區(qū)域治療的 BCLC B 期 HCC 患者是全身治療的候選者。
經動脈化療栓塞術（TACE）是中間型 HCC 的主要治療選擇。 正如一些指南所推薦的那樣，在實際實踐中，特別是在亞洲國家，它也被廣泛用于晚期肝細胞癌。先前的研究已經探討了在晚期 HCC 的 TKI 中加入 TACE 的潛在生存益處。TACE聯(lián)合侖伐替尼作為晚期肝細胞癌的一線治療顯示出可喜的結果，與單獨使用侖伐替尼相比，總生存期（OS，17.8個月 vs 11.5個月）和無進展生存期（PFS，10.6個月 vs 6.4個月）顯著延長。將 TACE 與 ICIs 聯(lián)合抗 VEGF 抗體/TKI 治療 HCC 的基本原理是基于通過 TACE 重編程腫瘤免疫微環(huán)境以及通過抗 VEGF 抗體/TKI 抑制腫瘤血管生成來產生協(xié)同抗腫瘤作用的潛力。然而，一些專門研究這種組合在中期肝細胞癌中的隨機對照試驗（RCT）正在進行中。近期，EMERALD-1試驗（度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合TACE）在符合TACE條件的HCC患者中達到了主要終點。中國一項全國性、多中心、回顧性隊列研究表明，與TACE單藥治療晚期肝細胞癌相比，TACE聯(lián)合ICI聯(lián)合抗VEGF抗體/TKIs可顯著改善預后。
目標試驗模擬是一種行之有效的統(tǒng)計方法，旨在從大型觀察數據集中估計不受控制環(huán)境中人群的治療效果。該分析框架將隨機對照試驗的方法和設計原則應用于觀察數據。因此，模擬目標試驗有助于避免常見的方法學陷阱，例如由于患者特征不平衡或不朽時間偏倚導致的選擇偏倚。有向無環(huán)圖 （DAG） 可用于選擇調整混雜因素所需的協(xié)變量。這些方法可以為臨床實踐提供可推廣的信息。在此目標試驗模擬框架下，我們進行了這項全國性、多中心、回顧性隊列研究 （CHANCE2201），以評估 ICI 聯(lián)合抗 VEGF 抗體/TKI 聯(lián)合或不聯(lián)合 TACE 作為晚期 HCC 一線治療的療效和安全性。
研究結果
該研究共納入1244例接收了一線靶免藥物聯(lián)合/不聯(lián)合TACE治療的晚期肝癌患者，覆蓋30個省、自治區(qū)、直轄市的65家三甲醫(yī)院。
研究結果顯示：TACE聯(lián)合靶免治療組的中位總生存期（OS）為22.6個月，顯著優(yōu)于單純靶免治療組的15.9個月，中位無進展生存期（PFS）為9.9個月對比7.4個月。TACE聯(lián)合靶免治療組單純靶免治療組的客觀緩解率（ORR）分別為41.2%和22.9%。在TACE聯(lián)合靶免治療組中，觀察到不良事件有所增加，但可接受。該生存益處在多個敏感性分析和臨床亞組間基本保持一致。
該研究表明,與單純靶免治療相比，TACE聯(lián)合靶免治療顯著改善了晚期肝癌患者的OS 、PFS和ORR，并且具有可接受的安全性。該結果有力支持了TACE 聯(lián)合靶免治療可為晚期肝癌患者帶來生存獲益。通過仿真臨床試驗框架模擬隨機對照研究的設計，有效減小了混雜因素帶來的偏倚，使得本研究的結論得到進一步加強。
研究意義
據我們所知，這是迄今為止規(guī)模較大的多中心隊列研究，比較了ICIs加抗VEGF抗體/TKI聯(lián)合或不聯(lián)合TACE作為晚期HCC的一線治療。這項靶向試驗模擬研究的結果表明，與單獨接受 ICI 和抗 VEGF 抗體/TKI 的患者相比，接受 TACE 聯(lián)合治療的患者的總生存期、無進展生存期和客觀緩解率明顯更長。TACE 加 ICI 和抗 VEGF 抗體/TKI 治療觀察到更多 AE，但耐受性良好。我們研究結果的可信度通過使用目標試驗模擬框架得到證實，該框架模仿前瞻性隨機對照試驗并較大限度地減少偏倚。
在既往未接受過全身治療的晚期 HCC 患者中，與單獨使用 ICI 聯(lián)合抗 VEGF 抗體/TKI 治療相比，使用 TACE 聯(lián)合 ICI 和抗 VEGF 抗體/TKI 治療的結果明顯更好。本研究支持將 TACE 與 ICI 聯(lián)合抗 VEGF 抗體/TKI 作為晚期 HCC 一線治療的協(xié)同療效。此外，這些發(fā)現可能為該領域未來的前瞻性研究提供研究方向。
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